背景:动脉粥样硬化是一种伴随着慢性炎症和脂质紊乱的血管疾病。巨噬细胞在斑块的形成、生长和最终破裂的过程中皆发挥至关重要的作用。在持续遭受脂质和各类细胞因子的刺激时,巨噬细胞分化为不同亚型;巨噬细胞代谢方式可影响细胞功能和表型,因此,通过重塑巨噬细胞的代谢方式,从而调控巨噬细胞极化可能是治疗动脉粥样硬化的潜在策略。汉黄芩素是从唇形科植物黄芩的根和茎中提取出的黄酮类化合物,具有多种生物活性。研究证明,汉黄芩素具有较强的抗炎、抗氧化应激等药理作用,并可以在一定程度上调控糖类和脂质代谢。基于此,本研究提出:汉黄芩素可通过重编程巨噬细胞的代谢方式来减轻炎症和脂质沉积水平,具有抑制动脉粥样硬化发展的潜质。方法:通过高脂喂养雄性LDLR基因敲除小鼠16周,构建动脉粥样硬化模型;在此期间,根据不同的分组给予或不给予低、高剂量的汉黄芩素进行干预。实验结束后,提取小鼠原代腹腔巨噬细胞并收集主动脉和血清样本。检测血清中各项血脂指标并通过评估小鼠全主动脉的病变面积以及对主动脉根部斑块的病理切片进行油红、HE、天狼猩红、免疫荧光和TUNEL染色,观察给药后斑块处的脂质积累、坏死核心大小、纤维帽厚度、胶原沉积、炎症水平及细胞凋亡情况。通过LEGEND plexTM流式高通量多因子检测试剂盒和流式细胞术对小鼠血清中多种炎症因子和血液中促炎型单核细胞比例进行检测,评估汉黄芩素对于动脉粥样硬化病变发展中炎症的抑制作用。同时,本研究通过油红染色、免疫荧光染色、巨噬细胞胆固醇外流实验和对胆固醇转运相关蛋白表达水平进行检测,明确汉黄芩素对于抑制脂质沉积,巨噬细胞泡沫化的药理作用。机制上,通过转录组测序锚定汉黄芩素的作用靶点并进行通路富集分析,以探究汉黄芩素的作用机制。使用细胞系Raw264.7进行体外药效学评价,并抑制靶通路开展回补实验。进一步,给予LDLR-/-动脉粥样硬化小鼠相应的靶点抑制剂开展体内的回补实验,以明确汉黄芩素的作用靶点。结果:汉黄芩素的干预减少了主动脉中的病变面积同时降低了斑块的易损性,并伴随着血脂的降低与小鼠全身炎症反应的减轻,提示汉黄芩素具有抗动脉粥样硬化的药理作用。机制上,转录组学结果提示,汉黄芩素靶向于PPARα通路及其下游的CPT1α,通过将巨噬细胞的代谢方式从糖酵解重塑为脂肪酸氧化,从而抑制血管炎症和脂质功能紊乱。同时,汉黄芩素的保护作用在服用PPARα抑制剂GW6471后的动脉粥样硬化小鼠体内被逆转。结论:实验结果提示,汉黄芩素通过PPARα-CPT1α通路,将巨噬细胞从糖酵解为主的代谢方式转变为脂肪酸氧化为主,从而重塑巨噬细胞代谢方式,调节并改善巨噬细胞的炎症反应和脂质代谢,发挥动脉粥样硬化保护作用。