第一部分:人红细胞CR1与CAA相关脑微出血的关系探索研究目的:补体C3b/C4b受体1（complement C3b/C4b receptor 1,CR1）与脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy,CAA）关系密切。但目前红细胞膜上CR1蛋白与CAA的关系尚无研究报道。本研究旨在探讨红细胞膜上CR1蛋白与CAA的关系。研究方法:自2018年9月到2020年1月,从上海市某社区队列中招募无脑卒中的老年人于上海交通大学医学院附属瑞金医院进行横断面的观察性研究。采集基本人口学信息及血管危险因素。通过3T磁敏感加权成像及微出血解剖评分表确定脑微出血,将脑叶微出血作为CAA的标志。通过液体衰减反转恢复序列评估脑白质病变及腔梗情况。通过用western blot、平行比值试验和Hind III限制性片段长度多态性检测CR1的长度和密度多态性。采用卡方检验（Fisher精确检验）和Logistic回归分析CR1与不同类型脑微出血的关系。研究结果:最终纳入191人,平均年龄70.73±7.22岁（男性30.4%）。23人（12.0%）存在脑微出血,其中脑叶微出血有13人（6.8%）。CR1-S型频率为2.6%（F/S型6人,S/S型2人）,L等位基因（代表红细胞CR1的低密度表达）频率为16.5%（HL型55人,LL型4人）。脑微出血居民携带CR1-S型及携带CR1-L等位基因的比例较无脑微出血居民高（分别为17.4%vs.2.4%,p=0.008;52.2%vs.28.0%,p=0.018）。多因素Logistic回归分析发现,矫正性别、年龄、脑白质病变、腔梗等危险因素后,携带CR1-S型及携带CR1-L等位基因与脑微出血风险的增加有关（分别为OR=7.19,95%CI:1.44-36.00,p=0.016;OR=3.22,95%CI:1.19-8.69,p=0.021）。较无微出血的居民,CAA相关脑叶微出血的居民携带CR1-S型比例虽高但尚未达到统计学差异（15.4%vs.2.4%,p=0.061）;而非脑叶微出血居民携带CR1-S型的比例更高且具有统计学差异（22.2%vs.2.4%,p=0.031）。较无微出血的居民,脑叶微出血居民和非脑叶微出血居民携带CR1-L等位基因比例的差异均无统计学意义（46.2%vs.28.0%,p=0.206;60.0%vs.28.0%,p=0.067）。研究结论:CR1与脑微出血风险的相关（包括淀粉样血管病变和非淀粉样血管病变的脑微出血）,提示CR1蛋白所介导的淀粉样蛋白的清除和补体调控可能参与了脑微出血的病理生理过程。第二部分:CAA动物模型中Aβ40与CR1同源蛋白Crry的关系探索研究目的:第一部分研究发现CAA相关的脑叶微出血居民携带CR1-S型的比例较无微出血居民高,但尚未达到统计学差异。考虑到人群研究中样本量的限制及众多混杂因素的干扰,我们试图通过CAA动物模型来探索CAA与CR1同源蛋白补体受体1相关蛋白-y（complement receptor 1 related protein-y,Crry）的关系。研究方法:将APPswe/PSEN1dE9小鼠作为CAA的动物模型。通过免疫组织化学染色验证模型的可靠性;通过流式细胞术观察不同月龄红细胞Crry蛋白的生理变化。通过梯度离心富集脑血管。通过酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）评估脑血管及血浆中Aβ40含量。研究结果:免疫组化结果显示,6月龄APPswe/PSEN1d E9小鼠中即可观察到血管周围（软脑膜及脑实质）Aβ40淀粉样沉积,12月龄更明显。流式细胞术显示,野生型小鼠红细胞表面Crry平均荧光强度在6月龄时较3月龄增高（p=0.0007）,12月龄下降至3月龄水平。而这种生理性变化在APPswe/PSEN1d E9小鼠中消失。随着月龄增加,APPswe/PSEN1d E9小鼠红细胞膜上Crry平均荧光强度持续增高。12月龄APPswe/PSEN1d E9小鼠红细胞Crry平均荧光强度高于同月龄的野生型小鼠（p=0.021）。ELISA结果显示,脑血管中Aβ40含量与Crry平均荧光强度均呈正相关（ρ=0.629,p=0.031）。而血浆Aβ40浓度与Crry平均荧光强度无关（ρ=-0.329,p=0.297）。研究结论:红细胞膜上CR1同源蛋白Crry的改变受到脑血管Aβ40的影响,提示Crry可能参与CAA的病理生理,但具体机制尚需进一步研究。