【摘 要】
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学龄前儿童患龋齿即低龄儿童龋（early childhood caries,ECC）的发生率位居儿童疾病的首位,严重危害儿童的健康。患ECC儿童口腔的牙菌斑生物膜中存在大量的白色念珠菌和变异链球菌,二者相互作用增加了ECC的防治难度。虽然刷牙、使用牙线和漱口水、补牙、使用氟化物在去除牙菌斑生物膜上行之有效,但对于儿童而言,他们的刷牙意愿并不高,且清洁程度不够。随着益生菌的日益普及,乳杆菌也成为预防
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学龄前儿童患龋齿即低龄儿童龋（early childhood caries,ECC）的发生率位居儿童疾病的首位,严重危害儿童的健康。患ECC儿童口腔的牙菌斑生物膜中存在大量的白色念珠菌和变异链球菌,二者相互作用增加了ECC的防治难度。虽然刷牙、使用牙线和漱口水、补牙、使用氟化物在去除牙菌斑生物膜上行之有效,但对于儿童而言,他们的刷牙意愿并不高,且清洁程度不够。随着益生菌的日益普及,乳杆菌也成为预防龋齿的潜在手段之一。本实验室前期筛选到一株具有防龋功能的植物乳杆菌CCFM8724,在体外可以显著减少变异链球菌和白色念珠菌双菌生物膜量,在体内能显著降低大鼠龋齿模型龋齿评分和减少牙齿脱矿的发生,但其抑制双菌生物膜形成的作用机制和物质基础尚不清楚。本课题以植物乳杆菌CCFM8724作为研究对象,整合多组学技术系统解析了植物乳杆菌本身的基因组特性及其对双菌生物膜形成过程中代谢水平和转录水平的影响,并对植物乳杆菌发酵液中抑制致龋菌生物膜形成的活性成分进行鉴定,最后解析其中几种潜在物质基础的量效关系和作用靶点。主要结果包括以下方面:首先,整合代谢组学和转录组学进行多组学分析,揭示植物乳杆菌CCFM8724上清液对双菌生物膜形成的抑制作用。代谢组学分析结果表明,植物乳杆菌的添加使白色念珠菌和变异链球菌碳水化合物代谢发生了显著变化,二者对糖利用能力的减弱阻碍了它们的交流,从而抑制双菌生物膜形成;转录组学分析发现,植物乳杆菌CCFM8724影响了白色念珠菌毒力基因和碳水化合物利用基因的表达,如黏附相关的编码Als蛋白的基因,进而减弱了白色念珠菌的黏附能力,减少生物膜量。接着,分析植物乳杆菌CCFM8724代谢物合成基因簇和起效成分特性,随后对起效成分进行分离并鉴定,揭示植物乳杆菌CCFM8724上清液抑制双菌生物膜形成的潜在物质基础。基因组学分析结果表明,植物乳杆菌CCFM8724具有独特的碳水化合物利用基因,如较多的碳水化合物结合模块基因,且含有核糖体合成和翻译后修饰肽产物的合成基因簇和环内酯自诱导剂合成基因簇。随后对植物乳杆菌CCFM8724产生的抑制双菌生物膜的有效成分特性进行分析,结果表明,发酵液中的有效成分为具有热稳定性且非蛋白和过氧化氢类物质,同时具有较窄的p H耐受性,可能为一类有机酸或在酸性条件下起作用的小分子（＜3 k D）中等极性物质。进一步分离和鉴定有效成分,采用超滤、有机溶剂萃取、硅胶柱层析等方法对发酵液进行初步分离,再结合液相色谱-质谱联用技术（Liquid Chromatography-Mass Spectrometry,LC-MS）和气相色谱-质谱联用技术（Gas Chromatography-Mass Spectrometry,GC-MS）对得到的有效部分进行鉴定,初步确定环亮氨酸-脯氨酸二肽、环苯丙氨酸-脯氨酸二肽、苯丙酸和3-苯乳酸、棕榈酸可能会抑制变异链球菌和白色念珠菌双菌生物膜的形成。最后,验证筛选到的几种代谢物抑制变异链球菌和白色念珠菌双菌生物膜形成的效果,并对代谢物和致病菌关键碳水化合物代谢靶点进行分子对接,揭示植物乳杆菌CCFM8724潜在物质基础对双菌生物膜抑制的分子机制。进行单一和复配代谢物影响双菌生物膜形成的实验,结果表明复配代谢物使变异链球菌和白色念珠菌双菌生物膜量减少了79.4%,水不溶性胞外多糖的产量减少了63.8%,胞外蛋白的产量减少了60.2%,群体感应信号分子AI-2产量减少了80.7%,同时破坏生物膜结构。分子对接结果揭示了组合物可以与变异链球菌Ptx A蛋白和白色念珠菌Fba蛋白等靶点结合,影响其糖代谢,进而抑制双菌生物膜形成。综上,本研究探究了植物乳杆菌CCFM8724的有效成分和机制,该益生菌主要通过产生活性物质调节致龋菌的碳水化合物代谢来抑制生物膜形成。本研究为植物乳杆菌CCFM8724开发成预防龋齿的口腔益生菌产品提供了理论依据。
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