宫颈癌CIMP表型相关的预后生物标志物的识别及其模型构建

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目的:本研究使用癌症基因组图谱(TCGA)数据库中的宫颈癌患者多组学数据,通过生物信息学分析方法构建CpG岛甲基化表型(CIMP)及其相关的Hub基因、ce RNA网络,并识别宫颈癌患者的预后生物标志物,联合CIMP、预后生物标志物和临床特征构建预后列线图模型,为指示宫颈癌患者整体生存进展和预测提供有效的理论模型工具。方法:宫颈癌患者的DNA甲基化数据、体细胞突变数据、转录组数据及相应的临床资料均从TCGA下载。单因素Cox回归分析确定预后相关的CpG位点。采用共识聚类分析方法识别宫颈癌患者的CIMP表型。使用“edge R”包鉴定CIMP相关的差异基因构建Hub基因的PPI网络和ce RNA网络。通过对免疫浸润细胞、免疫检查点、肿瘤微环境(TME)和体细胞突变基因的分析揭示不同CIMP相关患者的基因组特征。联合CIMP表型及其相关的Hub基因、ce RNA基因、免疫浸润细胞以及临床特征,依次应用单因素Cox回归模型、LASSO-Cox模型、随机生存森林模型、多因素Cox回归模型确定宫颈癌预后相关的预测变量构建列线图模型,并通过ROC曲线、校准曲线和决策曲线对列线图模型的预测能力进行评估。结果:(1)在307个宫颈癌样本和3个正常样本中发现3341个差异CpG位点,包括2511个高甲基化CpG位点和830个低甲基化CpG位点。(2)187个预后相关的CpG位点通过聚类分析识别出预后和分子特征明显不同的3个CIMP亚型,包括CIMP-High亚型、CIMP-Median亚型和CIMP-Low亚型。CIMP-High和CIMP-Median亚型患者的预后较好,而CIMP-Low亚型的预后较差。(3)识别并构建了由258个CIMP相关的Hub基因组成的PPI网络,Hub基因主要富集神经活性配体-受体相互作用、细胞色素P450对异种生物的代谢、类固醇激素生物合成、药物代谢和Wnt信号通路等信号通路上。通过12个DE-lnc RNAs,11个DE-mi RNAs和21个DE-m RNAs构成CIMP表型调控的ce RNA网络。(4)在分子特征上,与CIMP-Low组相比,CIMP-High亚型的基质评分、免疫评分、估计评分较低,而肿瘤纯度较高。相应地,在CIMP-High亚型患者中,活化的B细胞、活化的CD4 T细胞、效应性CD8 T细胞、未成熟B细胞、17型辅助T细胞和自然杀伤T细胞均显著增加。而在CIMPHigh亚组中,PDCD1、PDCD1LG2、CD274、CTLA4、CD276等免疫检查点基因的表达明显低于CIMP-Low亚组。(5)SYNE1基因随着CIMP亚型的降低其突变频率逐渐上升,该基因的突变型及其共突变基因集SYNE1-PTEN和SYNE1-CSMD1是宫颈癌患者不利的预后影响因素。(6)由CIMP表型、临床分期、IGF1、SPON1、SHD、ST8SIA6-AS1、ADIPOQ和浆细胞样树突状细胞构成的列线图模型,可以有效预测宫颈癌患者的生存。模型的C指数为0.809(95%CI:0.765-0.855),3年的AUC为0.828(95%CI:0.754-0.903),5年的AUC为0.826(95%CI:0.743-0.909),7年的AUC为0.796(95%CI:0.690-0.902),结合模型的校准曲线和决策曲线表明,该模型能够有效预测宫颈癌患者的生存情况。结论:CIMP可能通过调节肿瘤微环境的免疫反应,影响宫颈癌患者的预后。这可能有助于为不同亚型的患者提供具体和有效的治疗方案。CIMP表型相关的ce RNA调控网络为进一步了解受CIMP影响下的宫颈癌发生发展过程中的分子机制提供依据。基于CIMP、临床分期和6个预后生物标志物的列线图模型具有良好的预测能力,并为宫颈癌的预后和治疗提供了更多的生物标志物的选择,在临床实践中有望成为指示进展和预测宫颈癌患者整体生存的有效工具,从而提高临床工作者对患者的分级管理。
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