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小分子药物进入体内发挥药效需要透过一系列的生物薄膜。因此,药物的膜渗透性预测在药物研发过程中具有重要意义。脂质体可以模拟天然生物膜结构,其稳定性好、细胞亲和力强,常作为准固定相或者固定相用于毛细管电泳（CE）分析中。而以脂质体溶液为运行介质的脂质体毛细管电泳法可以作为一种简便有效、稳定可行的药物体外筛选模型用于研究药物与生物膜的相互作用。本论文分别采用脂质体作为准固定相添加至缓冲液中的脂质体电动色谱法（Liposome electrokinetic chromatography,LEKC）和将脂质体共价固定于毛细管内壁的固定化脂质体毛细管柱色谱法（Immobilized liposome capillary column chromatography,ILCCC）研究小分子药物和仿生膜之间的相互作用,评价药物的膜渗透性。本论文主要有四个章节的内容,包括两个章节的实验研究。第一章为文献综述。首先介绍了几种常用的药物渗透性评价方法,对其定义、原理、优缺点及相关文献研究进行简要概述。其次,关于脂质体毛细管电泳法主要介绍了脂质体的来源、优势、形成原理及影响脂质体制备的因素,并阐述了该方法的测定原理以及该方法在药物膜渗透性预测中的应用现状和不足之处。然后,简述了与药物的膜渗透性和理化性质有关的线性自由能关系（the linear free energy relationship,LFER）的相关应用和比较不同的药物渗透性评价方法之间的d值分析法。最后提出了本论文研究的内容及意义。第二章实验研究选择天然提取的磷酸胆碱（大豆卵磷脂,soybean lecithin,SPC）或合成的磷酸胆碱（1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱,1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DSPC）和胆固醇（Chol）制备脂质体并表征其形貌,分别建立了稳定有效的LEKC法测定中性和离子型药物的脂水分配系数(the logarithm of lipid-water partition coefficients,log KL/W)。进一步通过LEKC法比较了天然磷脂和合成磷脂测定的log KL/W,发现关于SPC/Chol和DSPC/Chol两种脂质体获得的log KL/W之间呈良好的线性关系（R~2=0.89）。此外,分析了LEKC体系与其他相关研究体系（辛醇—水体系、固定化人工膜色谱柱法（Immobilized artificial membrane,IAM）、Caco-2细胞模型和软件预测值）之间的线性关系,结果表明DSPC/Chol脂质体或SPC/Chol脂质体的LEKC法测得的log KL/W与Caco-2细胞模型的数据值之间具有良好的线性关系,R~2分别为0.81和0.72。另外,LFER结果表明驱动药物在脂质体分配的主要药物性质参数是溶质体积和氢键碱性参数,并且两种脂质体LEKC体系与其他色谱体系的归一化系数非常接近。因此本章建立的LEKC法是一种有效可行的药物膜渗透性评价方法。第三章实验研究提出了新型的共价键合脂质体毛细管柱的制备方法。首先,选择SPC或DSPC分别与Chol和磷脂酰乙醇胺（1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine,PE）制得SPC/PE/Chol或DSPC/PE/Chol脂质体。其次,利用聚多巴胺（PDA）膜的粘附性和戊二醛（GA）的交联性将含有氨基的脂质体共价固定于毛细管柱内壁,成功构建了基于CE的ILCCC法用于研究药物在柱色谱中的保留行为。通过红外光谱、扫描电镜、钙黄绿素泄露和光学荧光显微实验表征发现脂质体以球状形态共价键合于毛细管内壁。采用ILCCC法测定分析物的电泳迁移率,结果表明该柱的重复性和稳定性良好。然后以固定化SPC/PE/Chol或DSPC/PE/Chol脂质体毛细管柱测定十七个不同类型药物的保留因子（log k）,结果表明两者所测得的log k之间线性拟合结果较好（R~2=0.86）。此外,分析了ILCCC体系的测定值与其他相关研究体系（辛醇—水体系、固定化人工膜色谱柱法（IAM）、LEKC和软件预测值）之间的线性关系,发现SPC/PE/Chol ILCCC、DSPC/PE/Chol ILCCC体系与IAM色谱体系的拟合结果较好,R~2分别为0.86和0.78,说明作为磷脂类似物涂层柱的两个体系在研究药物-膜相互作用存在一定的相似性。最后ILCCC和IAM体系通过LFER分析所得的归一化系数接近且d值小。本章建立的ILCCC法是一种用于研究药物膜渗透性的简便可行方法,具有可重复使用、样品消耗量少、稳定性高等优点。第四章是实验总结和展望。本论文研究建立的LEKC和ILCCC方法兼具脂质体的细胞膜各向异性、流动性和CE的易自动化、分析快速和样品消耗量少等独特优势,可以研究分析不同类型的磷脂成分所形成的脂质体用于研究药物—脂质体膜之间的相互作用,为研究不同类型的药物提供了简单可行的思路,为评价药物的膜渗透性提供了更多参考依据。