目的：核苷（酸）类似物（nucleos(t)ide analogues, NAs）因其强大的抗病毒能力、良好的耐受性、不良反应少、使用方便等优点，在慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）抗病毒治疗中被广泛应用。但NAs在CHB抗病毒治疗过程中的原发无应答、病毒学突破、耐药变异等问题，一直是NAs优化治疗的重点所在。本研究旨在通过回顾性调查研究，探讨临床实际NAs治疗CHB获得完全病毒学应答后发生病毒学突破的影响因素，以期为NAs优化治疗，获得维持应答提供依据。方法：研究对象为2003年1月至2010年12月河北医科大学第三医院、石家庄市五院门诊及住院的CHB及肝硬化患者，共收集病例233例。其中HBeAg阳性者139例，阴性患者94例，每例患者应用NAs抗病毒治疗达3年以上。其中拉米夫定组87人、拉米夫定+阿德福韦酯组40人、阿德福韦酯组41人、替比夫定组17人、恩替卡韦组48人。了解患者年龄、性别、既往是否有NAs治疗史、有无垂直传播等基本情况。并监测基线及抗病毒治疗过程中生化指标、HBV标志物、HBV DNA载量、AFP水平腹部B超或影像学变化。有条件者抗病毒前后行肝组织病理诊断。本研究以发生病毒学突破为随访截点。用SPSS16.0对观察数据进行相关性分析。结果：1NAs治疗后病毒学应答情况经NAs抗病毒治疗后，共190例患者获得完全病毒学应答，其中第12、24、48、72、96周，完全病毒学应答率分别为42.9%、65.7%、77.7%、81.5%、81.5%。其中有62例（18.5%）发生病毒学突破，第1、2、3、5、8年累计病毒学突破率分别为4.7%,13.7%,22.6%,29.5%和32.6%。拉米夫定组为69.4%，阿德福韦酯组为22.7%，替比夫定组为33.3%，拉米夫定+阿德福韦酯组为5.6%，恩替卡韦组为0%。2患者依从性纳入患者中有57例（23.1%）依从性差，其中30例接受问卷调查，主要原因为遗忘（62%），经济困难和药物不良反应者分别占19%和10%，因病情缓解认为无需继续治疗及其他原因的占9%。3NAs治疗病毒学突破的预测因素分析纳入此研究患者接受NAs治疗后，有190例（81.5%）获得完全病毒学应答。将基线特征及早期病毒学应答情况进行赋值，并纳入单因素及多因素Logistic回归（α入=0.05，α出=0.10），对发生完全病毒学应答的190例患者进行分析发现，疗法（OR=0.358，P<0.001），基线HBV DNA高载量（>107, copies/ml, OR=2.356， P=0.036），无早期病毒学应答（OR=4.173，P=0.001）及依从性差（OR=2.740， P=0.039）是NAs抗病毒治疗发生病毒学突破的影响因素。将41例基线肝组织病理结果纳入单因素及多因素Logistic回归（α入=0.10，α出=0.15），发现疗法（OR=0.220，P=0.008）及无早期病毒学应答（OR=19.162，P=0.009）是病毒学突破的影响因素。将40例基线HBsAg定量结果纳入单因素Logistic回归分析，结果显示基线HBsAg水平与病毒学突破的相关性无统计学意义（P>0.05）。将37例12周时HBsAg定量结果纳入单因素和多因素Logistic回归（α入=0.10，α出=0.15），结果显示：疗法（OR=0.108，P=0.045）、无早期病毒学应答（OR=9.312，P=0.062）及12周时血清HBsAg高水平（>1500IU/ml, OR=9.990，P=0.045）是病毒学突破的影响因素。4NAs治疗影响维持应答时间的相关因素分析190例实现完全病毒学应答的患者中，随访期间62例患者发生了病毒学突破，赋值为1，维持应答时间24-384周。删失病例128例，赋值为0。以血清HBV DNA转阴后的随访为时间轴，以出现病毒学突破为截点，采用log-rank、χ2检验及Cox比例风险模型对190例患者维持应答时间进行单因素筛选及多因素回归分析(α入=0.05，α出=0.06)。结果提示：疗法（HR=0.481，P<0.001），无早期病毒学应答（HR=3.624，P<0.001），依从性不好（HR=3.626，P<0.001）是病毒学突破的危险因素。结论：1NAs能够快速有效的抑制病毒复制，但随着疗程的延长，病毒学突破率逐渐升高。2NAs治疗患者发生病毒学突破受疗法、基线HBV DNA载量、早期病毒学应答情况、依从性及12周时血清HBsAg水平的影响。3NA治疗患者维持病应答时间受疗法、早期病毒学应答情况及依从性的影响。4依从性差是影响抗病毒疗效的重要且可控因素，提高患者依从性有待医患的共同努力。