【摘 要】
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目的:女性卵泡随着年龄的增加不断被减少和耗尽,除了影响女性生殖寿命,还会带来诸多的围绝经期的临床症状,如潮热、焦虑、盗汗和月经变化等,严重影响妇女生活质量和心身健康。目前针对卵巢衰老,临床治疗的主要手段为激素补充疗法,但其副作用越来越引起关注,包括子宫出血、血栓、子宫内膜癌、乳腺癌等。褪黑素（Melatonin,MT）是人体自身分泌的一种内源性吲哚激素,在人体中普遍存在,可进入线粒体清除自由基。外
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目的:女性卵泡随着年龄的增加不断被减少和耗尽,除了影响女性生殖寿命,还会带来诸多的围绝经期的临床症状,如潮热、焦虑、盗汗和月经变化等,严重影响妇女生活质量和心身健康。目前针对卵巢衰老,临床治疗的主要手段为激素补充疗法,但其副作用越来越引起关注,包括子宫出血、血栓、子宫内膜癌、乳腺癌等。褪黑素（Melatonin,MT）是人体自身分泌的一种内源性吲哚激素,在人体中普遍存在,可进入线粒体清除自由基。外源性褪黑素也可以轻易进入线粒体改善氧化应激,对机体有抗衰老、抗炎症、免疫增强等作用。已有报道,MT能延缓卵巢衰老,但其具体机理尚未完全明了,是否与卵巢生殖干细胞有关未见报道。本研究拟通过规律且连续的腹腔注射方式,在体观察MT对化疗性卵巢衰老的保护和拯救作用以及作用机理。方法:将昆明小鼠分为对照组（CON组）、卵巢造模衰老组（磷酰胺-白消安,Cyclophosphamide-Busulfan,CY-BUS 组）、褪黑素组（MT 组）和褪黑素治疗组（CY-BUS+MT组）,给药后通过检测各组卵巢指数、卵泡数、血清雌孕激素水平、生殖干细胞标志物表达量等检测卵巢功能及卵巢衰老状况,通过测定卵巢巨噬细胞极化状态、血清免疫因子、炎症因子及HIF-1α-NFκB-VEGF蛋白或/和基因的表达量分析褪黑素影响卵巢衰老的作用机理。结果:（1）与CON组比较,CY-BUS组的卵巢结构和形态被破坏、各级卵泡数量下降;小鼠体重、卵巢重量及卵巢指数降低;激素AMH和E2含量分别下降10.5%和 22.6%（p＜0.05）、FSH、LH和孕激素含量上升;IL-6、IL-4 和 TNF-α等细胞因子分别升高15.1%、19.8%和23.9%（p＜0.05）、IL-10降低了 4.5%（p＜0.001）、IL-6和TNF-α的mRNA表达量分别升高12.64倍和8.47倍（p＜0.001）;抗氧化物SOD2的含量及其基因表达量分别下降11.5%和48.71%、ROS、8-OHdG 和 4-HNE 含量分别升高 16.0%、16.6%和 23.1%（p＜0.05）;HIF-1α—NFκB—VEGF 通路中,HIF-1α、p-NFκB 和 VEGF mRNA和蛋白表达量明显升高;CY-BUS促进了卵巢M1型巨噬细胞极化,抑制M2型巨噬细胞极;卵巢生殖干细胞标志物OCT4与细胞增殖标志物BrdU表达比值下降。以上差异均具有统计学意义,p＜0.05。（2）与CY-BUS组比较,CY-BUS+MT组的卵泡数（原始、初级、次级和窦状）上升;E2含量上升了 31.3%（p＜0.001）、FSH和孕激素明显分明降低了 14.0%和21.0%,差异有统计学意义;AMH和LH无统计学意义;小鼠体重、卵巢重量及卵巢指数无明显变化,仍低于CON组水平。（3）与CY-BUS组比较,CY-BUS+MT组的IL-6和TNF-α的含量分别降低至152.93pg/mL和52.77pg/mL、基因表达量均下降,差异有统计学意义。IL-10含量明显升高至1123.87pg/mL（p＜0.001）,IL-4和TGF-1β无统计学意义。（4）与CY-BUS组比较,CY-BUS+MT组的ROS含量下降了 11.0%、SOD2的含量和基因表达分别升高12.3%和69.6%,差异有统计学意义。（5）与CY-BUS组比较,CY-BUS+MT组能逆转由CY-BUS导致小鼠卵巢中HIF-1α、p-NFκB和VEGF mRNA和蛋白表达量的升高,差异有统计学意义。（6）与CY-BUS组比较,CY-BUS+MT组卵巢生殖干细胞标志物OCT4与细胞增殖标志物BrdU表达比值显著增加,差异有统计学意义。（7）与CY-BUS组比较,CY-BUS+MT组刺激卵巢M2型巨噬细胞极化,增加M2型巨噬细胞占比,抑制M1型巨噬细胞,差异有统计学意义。结论:褪黑素能拯救因为化疗药物引起的卵巢衰老,其机理可能与调节HIF-1α—NFκB—VEGF通路影响巨噬细胞极化,从而调节卵巢生殖干细胞的功能有关。
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