【摘 要】
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Plks（Polo-like kinases）家族属于丝氨酸/苏氨酸激酶,在细胞周期调节中起重要作用。这个家族有5个成员,Plk1-5。其中,Plk1是一种有丝分裂激酶,研究表明,Plk1的过表达与人类肿瘤的形成有关,是治疗肿瘤的一个关键靶标。高活性高选择性的Plk1抑制剂可以在不对正常细胞有所影响的前提下,选择性杀伤肿瘤细胞。但是迄今为止,未能有Plk1抑制剂达到上述要求,主要问题在于选择性差,
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Plks（Polo-like kinases）家族属于丝氨酸/苏氨酸激酶,在细胞周期调节中起重要作用。这个家族有5个成员,Plk1-5。其中,Plk1是一种有丝分裂激酶,研究表明,Plk1的过表达与人类肿瘤的形成有关,是治疗肿瘤的一个关键靶标。高活性高选择性的Plk1抑制剂可以在不对正常细胞有所影响的前提下,选择性杀伤肿瘤细胞。但是迄今为止,未能有Plk1抑制剂达到上述要求,主要问题在于选择性差,常常导致严重不良反应的产生。因此,提高Plk1抑制剂的特异性并减少脱靶副作用富有重要的研究意义。为提高Plk1抑制剂的特异性,我们以BI 2536作为先导化合物,采用基于结构的药物设计方法,设计并合成了37个新型Plk1抑制剂,其骨架以四氢蝶啶为主。其中,化合物Z30(Plk1 IC50=11 n M;Plk2 IC50=5665 n M;Plk3 IC50=7745n M)与BI 2536的Plk1酶抑制活性相当,但选择性得到大幅度提高（Plk2/Plk1=515;Plk3/Plk1=704.09）。本课题得到一系列高活性高选择的新型Plk1抑制剂,为进一步的深入研究奠定基础。
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