【摘 要】
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犬乳腺肿瘤疾病目前成为犬死亡的主要原因之一,临床上通常采用手术切除的方法进行治疗,但是大多数犬类肿瘤发展到晚期才被发现,已经不具备手术的条件,而单独使用手术治疗也同样面临着复发和感染的风险。因此,对于犬类乳腺肿瘤的前期筛查和研究新的治疗靶点就变得尤为重要。免疫检查点分子是一类重要的免疫抑制分子,在抑制肿瘤发展和病毒感染中均发挥着关键性作用。因此,免疫检查点分子成为肿瘤免疫治疗的“热门”靶点,其中就
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犬乳腺肿瘤疾病目前成为犬死亡的主要原因之一,临床上通常采用手术切除的方法进行治疗,但是大多数犬类肿瘤发展到晚期才被发现,已经不具备手术的条件,而单独使用手术治疗也同样面临着复发和感染的风险。因此,对于犬类乳腺肿瘤的前期筛查和研究新的治疗靶点就变得尤为重要。免疫检查点分子是一类重要的免疫抑制分子,在抑制肿瘤发展和病毒感染中均发挥着关键性作用。因此,免疫检查点分子成为肿瘤免疫治疗的“热门”靶点,其中就包括PD-1和KLRG1。PD-1在黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中呈现高表达,而KLRG1在慢性病毒感染的患者中高表达,肿瘤和慢性疾病持续的抗原刺激会激活不同的免疫抑制信号通路,影响免疫细胞的分化,导致免疫相关细胞因子的分泌紊乱,目前,这两类分子在人类肿瘤中被用于预后指标以及用药靶点,其中仅有报道PD-1在抗原性较强的犬黑色素瘤中表达量较高,使用抗体阻断显现出了良好的治疗效果,而PD-1和KLRG1在犬乳腺肿瘤中的表达情况尚不清楚。为了初步探讨PD-1及KLRG1与犬乳腺肿瘤之间的关系,本研究对临床采集的54例犬乳腺肿瘤样品中PD-1及KLRG1表达情况,以及PD-1+和KLRG1+T淋巴细胞亚群比例变化进行了检测,并进一步分析了二者表达水平与实体瘤体积、细胞免疫功能调节相关细胞因子（如IL-2、IL-6和TNF-α）表达之间的相关性,以期为临床犬乳腺肿瘤的检测和治疗提供新的靶点和思路。首先,通过病理组织观察对收集的54个病例的肿瘤类型进行判定,其中良性肿瘤（23/54,43%）的类型主要包括纤维腺瘤和导管内乳头状瘤等,恶性乳腺肿瘤（31/54,57%）的类型主要包括浸润性导管癌和囊性乳头状乳腺癌等。然后,通过建立的荧光定量PCR检测方法发现,与对照组健康犬PBMC相比,PD-1和KLRG1在乳腺肿瘤犬中的表达升高极为显著（P＜0.001）,CD8+T淋巴细胞比例显著升高（P＜0.05）,特别是PD-1+CD8+（P＜0.01）和KLRG1+CD8+（P＜0.05）T淋巴细胞比例的显著升高,导致CD4+/CD8+T细胞的比值明显降低（P＜0.05）;二者对应的配体分子PD-L1和CDH1在肿瘤组织中表达显著升高（P＜0.0001）。同时,我们还发现在犬乳腺肿瘤临床组织样品中有大量的PD-1和KLRG1阳性T淋巴细胞浸润。最后,通过相关性分析发现PD-1（P＜0.01）和KLRG1（P＜0.05）的上调表达与肿瘤体积均呈现显著的正相关性;PD-1与细胞免疫调节相关细胞因子IL-2的下调呈显著的负相关性（P＜0.01）,而KLRG1与TNF-α异常上调表达呈现显著的正相关性（P＜0.05）。综上所述,在乳腺肿瘤犬中,免疫检查点分子PD-1和KLRG1,以及二者对应的配体均呈现显著的高水平表达。其中,PD-1和KLRG1主要高表达在PBMC中,CD8+T淋巴细胞亚群中的表达升高最为显著。同时,在高表达PD-L1和CDH1的乳腺肿瘤组织当中,检测到了大量的PD-1和KLRG1阳性T淋巴细胞浸润。相关性分析表明,两类免疫检查点分子表达水平与肿瘤体积,以及异常表达的IL-2和TNF-α均表现出了高度的相关性。进一步说明,PD-1和KLRG1与犬乳腺肿瘤密切相关,可能作为犬乳腺肿瘤临床检测的新型生物标志物,并为后续进一步对两类免疫检查点分子在犬乳腺肿瘤发生过程中分子机制的深入研究奠定基础。
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