终末期肾病是全球高致死率的疾病之一。进行性肾小管间质纤维化（Tubulointerstitial fibrosis,TIF）是导致终末期肾脏疾病最终共同的途径。目前,研究表明参与TIF的细胞内机制涉及很多方面,包括DNA甲基化,组蛋白甲基化,Smad3乙酰化等。尼克酰胺N-甲基转移酶（Nicotinamide N-methyltransferase,NNMT）是一类甲基转移酶,能够能利用S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl methionine,SAM）提供的甲基,催化尼克酰胺（Nicotinamide,NAM）甲基化,生成S-腺苷同型半胱氨酸（S-adenosyl-L-homocysteine,SAH）和甲基化尼克酰胺（N1-methylnicotinamide,MNAM）。由此,NNMT能够发挥多种功能。关于NNMT的研究表明在肝细胞中,NNMT可通过其催化产物MNAM使Sirt1蛋白水平增加,进而使胆固醇和甘油三酯合成减少;而在内皮细胞中,NNMT可通过其催化产物MNAM使前列环素和NO释放增加,进而使血栓形成减少和血管扩张。此外,NNMT可以消耗细胞内的甲基供体SAM,使组蛋白的甲基化减少,进而促进癌细胞的增殖和迁移,促进胚胎干细胞的自我更新,减少脂肪细胞的能量消耗和糖耐量。然而,NNMT在肾脏纤维化中的作用及其机制是仍然不清楚的。NNMT能上调Sirt1的蛋白水平,就可能进一步影响Smad3乙酰化;NNMT能改变组蛋白的甲基化,就可能进一步影响纤维化相关分子的表达。这提示NNMT可能影响脏器的纤维化。所以,我们在此课题中对NNMT在肾脏纤维化中的作用及其机制进行了深入的研究。我们通过蛋白免疫印迹实验和实时定量PCR分别检测NNMT的蛋白水平和mRNA 水平,发现在单侧输尿管梗阻（Unilateral ureteral obstruction,UUO）诱导的小鼠肾脏纤维化模型中NNMT的蛋白和mRNA表达水平都显著升高。此外,我们通过免疫组化染色检测NNMT的表达量和表达部位,发现UUO模型可以显著诱导NNMT蛋白表达水平升高,且主要位于肾小管上皮细胞中。细胞实验结果表明TGF-β1刺激近端小管上皮细胞也可以使NNMT的蛋白和mRNA表达水平显著升高。为了研究NNMT是否在肾脏纤维化中发挥作用,我们进一步构建NNMT转基因小鼠,过表达NNMT。Masson染色和蛋白免疫印迹实验表明肾脏NNMT的过表达可显著减轻UUO模型诱导的肾脏纤维化和损伤。机制研究发现NNMT的过表达可显著抑制UUO模型诱导的Smad2磷酸化和Smad3磷酸化。然而,细胞模型研究表明小干扰RNA介导的抑制细胞内源性NNMT的表达不能明显改变TGF-β1诱导近端小管上皮细胞EMT（Epithelial-mesenchymal transition）的程度。综上所述,我们首次发现NNMT在肾脏纤维化中的作用,并探讨了可能的相关机制。我们的研究有助于加深人们对肾脏纤维化机制的认识,也可能为今后肾脏纤维化防治提供新的靶点。