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目的:通过收集胎龄≤32周早产儿临床资料、动态检测血清及粪便反式-4-羟脯氨酸(Trans-4-Hydroxyproline,t-4-Hyp)水平、并随访早产儿纠正月龄3~6月龄时神经发育情况,分析早产儿脑损伤(Brain injury in preterm infants,BIPI)生后危险因素以及t-4-Hyp在胎龄≤32周早产儿BIPI发生、发展过程中的预测作用,为早期防治BIPI、改善预后提供理论依据。方法:将2020年12月01日至2021年12月01日,在生后24小时内至苏州大学附属儿童医院新生儿科重症监护室住院,且出生胎龄≤32周、住院时间≥28天的早产儿作为研究对象进行前瞻性研究。根据BIPI诊断标准,将发生脑损伤的研究对象作为BIPI组,未发生BIPI的研究对象中按1:1比例随机选取性别、胎龄、出生体重等一般资料与BIPI组相匹配的早产儿为非BIPI组,BIPI组中根据其严重程度,分为轻度和重度BIPI两亚组。(1)记录并比较早产儿出生及入院时情况、母孕期情况、早产儿原发基础疾病及合并症、住院期间治疗等情况、实验室及影像学检查等临床资料,入院24小时内对早产儿进行新生儿急性生理学评分围生期补充Ⅱ(score for neonatal acute physiology,perinatal extension,version Ⅱ,SNAPPE-Ⅱ),并分析BIPI发生的生后危险因素;(2)通过酶联免疫吸附试验测定早产儿生后3天内、第7、14、28天的粪便及血清t-4-Hyp水平,比较两组间及不同程度BIPI亚组之间的差异及相关性;(3)早产儿于生后3天内、第7天完善头颅B超检查,之后每周复查一次,纠正胎龄34~40周时完善头颅磁共振成像检查,并于纠正胎龄40周时行新生儿行为神经测定(Neonatal behavioral neurological assessment,NBNA);(4)通过ROC曲线评估早产儿生后危险因素、粪便及血清t-4-Hyp水平对胎龄≤32周早产儿BIPI的早期预测效能,并用Logistic回归分析联合ROC曲线构建BIPI发生的早期预测模型;(5)随访早产儿纠正月龄3~6月龄时行0~1岁小儿神经运动20项检查(简称:神经20项)及0~6岁儿童发育行为评估量表(简称:儿心量表-Ⅱ)检查评估神经系统发育状况。结果:一、临床资料分析:(1)两组早产儿一般情况比较:65例早产儿中,BIPI组29例,其中男18例,女11例,平均胎龄(29.92±1.80)周、平均出生体重(1332.24±252.18)g;非BIPI组29例,其中男15例,女14例,平均胎龄(30.30±1.57)周、平均出生体重(1312.41±261.48)g。两组性别、头围、胎龄、娩出方式、出生体重、是否为试管婴儿、是否为双胎或多胎无显著差异(P>0.05);(2)两组母孕期一般情况比较:两组早产儿母亲年龄<20岁或>35岁、胎盘早剥、胎膜早破≥18h、妊娠期合并症(糖尿病、甲状腺功能减退、贫血、高血压)、产前用药(糖皮质激素、硫酸镁、抗生素)、宫颈机能不全比例均无显著差异(P>0.05);(3)两组入院24小时内SNAPPE-Ⅱ评分、原发基础疾病及合并症比较:BIPI组SNAPPE-Ⅱ评分明显高于非BIPI组(P<0.05),新生儿呼吸窘迫综合征(Neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)、Ⅱ型呼吸衰竭、频发呼吸暂停、感染性肺炎、血红蛋白(Hemoglobin,Hb)浓度<90g/L、肠外营养相关性胆汁淤积症(Parenteral nutrition associated cholestasis,PNAC)、酸中毒、宫外生长发育迟缓(Extrauterine growthretardation,EUGR)、Apgar评分≤7(1 or 5min)发生率均显著高于非BIPI组(P<0.05),而两组在坏死性小肠结肠炎(Necrotizingenterocolitis,NEC)、支气管肺发育不良(Bronchopulmonary dysplasia,BPD)、呼吸衰竭、Ⅰ型呼吸衰竭、呼吸机相关肺炎(Ventilator associated pneumonia,VAP)、早产儿视网膜病(Retinopathy of prematurity,ROP)、败血症、动脉导管未闭(Patent ductus arteriosus,PDA)、房间隔缺损(Atrial septal defect,ASD)、室间隔缺损(Ventricularseptaldefect,VSD)、低血糖、肺动脉高压、低钙血症的发生率比较均无显著差异(P>0.05);(4)两组住院期间治疗等情况比较:BIPI组输血次数显著多于非BIPI组(P<0.05),而两组抗生素使用等级、抗生素使用天数、是否使用有创/无创机械通气、有创/无创机械通气时间、总吸氧天数、吸氧浓度≥30%天数、肠外营养天数、有无咖啡因使用、住院天数比较均无显著差异(P>0.05);(5)两组入院第1天实验室检查比较:BIPI组PaCO2<35mmHg和(或)>55mmHg发生率显著高于非BIPI组(P<0.05),而血钠、血钾、血钙、乳酸、实际碳酸氢根、肌酐、前白蛋白、球蛋白、白蛋白水平两组间无显著差异(P>0.05);(6)入院28天内两组不同时间点胆固醇水平比较:①组间比较:BIPI组早产儿生后第1天胆固醇水平显著低于非BIPI组(P<0.05),而两组生后第7、14、21、28天胆固醇水平比较均无显著差异(P>0.05);②组内比较:BIPI组早产儿生后第1天胆固醇水平显著低于第7、14天(P<0.05),而生后第7、14、21、28天胆固醇水平组内比较均无显著差异(P>0.05);非BIPI组早产儿生后第1、7、14、21、28天胆固醇水平组内比较均无显著差异(P>0.05)。二、胎龄≤32周早产儿BIPI发生的生后独立危险因素分析:将上述临床资料中单因素比较后有统计学差异的因素作为自变量,纳入二元Logistic回归模型。Ⅱ型呼吸衰竭(OR=10.173,95%CI:1.156~85.528)、Apgar评分≤7(1 or5min)(OR=5.518,95%CI:1.383~22.017)、Hb<90g/L(OR=5.329,95%CI:1.316~21.570)、生后第1 天胆固醇水平(OR=1.881,95%CI:1.022~3.459)为胎龄≤32周早产儿BIPI发生的生后独立危险因素。三、两组早产儿粪便、血清t-4-Hyp水平动态变化比较:(1)BIPI与非BIPI组两组间及不同程度BIPI亚组间粪便t-4-Hyp水平比较:①组间比较:BIPI组早产儿生后3天内、第7、14、28天粪便t-4-Hyp水平均显著高于非BIPI组(P<0.05);②组内比较:BIPI组早产儿生后3天内粪便t-4-Hyp水平显著低于第7、14、28天(P<0.05),而第7、14、28天粪便t-4-Hyp水平组内比较无显著差异(P>0.05);非BIPI组早产儿生后3天内、第7、14、28天粪便t-4-Hyp水平组内比较均无显著差异(P>0.05);③不同程度BIPI亚组比较:重度BIPI组早产儿生后第7、14、28天粪便t-4-Hyp水平显著高于轻度BIPI组(P<0.05),而生后3天内粪便t-4-Hyp水平无显著差异(P>0.05);④粪便t-4-Hyp水平与BIPI严重程度的相关分析:Spearman相关性分析显示,生后第7、14、28天粪便t-4-Hyp水平与BIPI严重程度呈正相关,其中第14天粪便t-4-Hyp水平关联程度最高(r=0.732,P<0.05)。(2)BIPI与非BIPI组两组间及不同程度BIPI亚组间血清t-4-Hyp水平比较:①组间比较:BIPI组早产儿生后3天内、第7、14、28天血清t-4-Hyp水平均显著高于非BIPI组(P<0.05);②组内比较:BIPI组早产儿生后3天内血清t-4-Hyp水平显著低于第7、14、28天(P<0.05),而第7、14、28天血清t-4-Hyp水平组内比较无显著差异(P>0.05);非BIPI组早产儿3天内、第7、14、28天血清t-4-Hyp水平组内比较均无显著差异(P>0.05);③不同程度BIPI亚组比较:轻度BIPI组与重度BIPI组生后3天内、第7、14、28天血清t-4-Hyp水平均无显著差异(P>0.05)。(3)粪便与血清t-4-Hyp水平相关性分析:分别将生后3天内、第7、14、28天血清、粪便t-4-Hyp水平进行Pearson相关性分析显示:每个时间点二者之间均呈正相关(P<0.05),r值分别为0.254、0.490、0.500、0.477。四、t-4-Hyp水平对胎龄≤32周早产儿发生BIPI的预测:绘制ROC曲线,自变量为生后第14天粪便、血清t-4-Hyp水平及二者联合预测,因变量为是否发生BIPI,评估生后第14天粪便、血清t-4-Hyp水平联合对胎龄≤32周早产儿发生BIPI的预测效能,结果显示:联合生后第14天粪便、血清t-4-Hyp水平预测BIPI的AUC为0.942(95%CI:0.888~0.996),敏感度为97%,特异性为79%。五、胎龄≤32周早产儿发生BIPI的早期预测:以Ⅱ型呼吸衰竭、Apgar评分≤7(1 or 5min)、Hb<90g/L、生后第1天胆固醇水平、生后第14天粪便、血清t-4-Hyp水平为自变量,联合Logistic回归构建BIPI预测模型,结果显示上述6个指标联合Logistic回归模型绘制ROC曲线,AUC为0.979,敏感度为93.1%,特异性为96.6%,显著高于各指标单独预测。六、随访纠正月龄3~6月龄时早产儿神经系统评估:BIPI组失访3例,非BIPI组失访4例,共计BIPI组26例,非BIPI组25例。结果显示:BIPI组儿心量表-Ⅱ评分显著低于非BIPI组(P<0.05),神经20项及儿心量表-Ⅱ评分异常发生率显著高于非BIPI组(P<0.05);两组儿心量表-Ⅱ评分临界发生率比较无显著差异(P>0.05)。结论:(1)Ⅱ型呼吸衰竭、Apgar评分≤7(1 or 5min)、生后第1天胆固醇水平(<2.64 mmmol/L)、Hb<90g/L为胎龄≤32周早产儿发生BIPI的生后独立危险因素。(2)BIPI组早产儿生后3天内、第7、14、28天粪便、血清t-4-Hyp水平均较非BIPI组早产儿显著升高;生后第7、14、28天粪便t-4-Hyp水平与BIPI严重程度呈正相关;血清及粪便t-4-Hyp水平在各时间点均呈正相关。(3)Ⅱ型呼吸衰竭、Apgar评分≤7(1 or5min)、Hb<90g/L、生后第1天胆固醇水平、生后第14天粪便、血清t-4-Hyp水平联合构建回归模型能较好地预测胎龄≤32周早产儿BIPI的发生。(4)在纠正胎龄3~6月龄时BIPI早产儿神经系统发育较非BIPI早产儿差。