【摘 要】
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聚合物纳米药物载体的研究一直是癌症治疗的热点研究方向。聚合物负载药物后形成的载药胶束由于在注射入体后会被体液和血液大量稀释,且在转运到病灶部位前面临着血液循环中多种生物分子和外在因素的干扰,使其易发生解组装,最终导致药物的泄露和提前释放,不仅对正常组织和器官造成了毒副作用,而且极大降低了治疗效果。已有研究表明通过构建具有高级拓扑结构,如环状,星状和树状结构的聚合物,可增强对应载体的稳定性。在已报道
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聚合物纳米药物载体的研究一直是癌症治疗的热点研究方向。聚合物负载药物后形成的载药胶束由于在注射入体后会被体液和血液大量稀释,且在转运到病灶部位前面临着血液循环中多种生物分子和外在因素的干扰,使其易发生解组装,最终导致药物的泄露和提前释放,不仅对正常组织和器官造成了毒副作用,而且极大降低了治疗效果。已有研究表明通过构建具有高级拓扑结构,如环状,星状和树状结构的聚合物,可增强对应载体的稳定性。在已报道的聚合物高级拓扑结构中,环状聚合物因为缺乏链末端这一特点而表现出与线性聚合物迥异的理化性质和性能而引起了广泛的研究兴趣。同时,上述这些具有较高稳定性的聚合物药物载体在到达病灶部位后,如何有效去稳定化,实现所携带的药物在靶细胞内的高效释放则是另一个亟待解决的问题。目前有关环状聚合物去稳定化的报道主要都聚焦于对环状聚合物侧链的修饰和功能化上,即制备肿瘤微环境敏感性的环刷状共聚物。由于并不涉及环状拓扑结构的破坏,在一定程度上不可避免的会导致其药物释放的不充分。为了解决这一问题,我们从环状聚合物的高效去稳定化出发,设计和制备了一种兼具光可断裂主链与pH响应侧链的环状共聚物,并对制备得到的双重响应性环状共聚物进行了理化性质的表征和体外抗肿瘤效应的研究。具体地,本学位论文主要分为以下几个部分:学位论文第一部分:合成了光/pH双重响应性环状聚合物及其线性对照物。首先合成了带有光响应基团邻硝基苄酯键(ONB)的引发剂,通过甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯(OEGMA)和甲基丙烯酸二甲氨乙酯(DMAEMA)两种单体的原子转移自由基聚合(ATRP),制备得到了具有pH和光双重响应性的环状共聚物c-ONB-P(OEGMA-st-DMAEMA)。我们通过核磁共振波谱(~1H NMR)、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)、体积排除色谱与多角度激光光散射联用技术(SEC-MALLS)证实了环化共聚物的成功制备。学位论文第二部分:对环状共聚物自组装形成的纳米胶束进行了理化性质的表征。两亲性共聚物在水中可自组装形成纳米胶束,与线性聚合物相比,由环状聚合物形成的胶束具有更小的粒径,更小的临界胶束浓度(CMC),更高的载药量。我们通过在不同pH环境下时胶束粒径的变化验证了其pH响应性,同时在365nm紫外光照射下,通过紫外分光光度计(UV-Vis)及核磁验证了其光响应性。体外药物释放实验表明基于环状聚合物的载药胶束比线性对照在生理条件pH 7.4下更加稳定,而在pH 5.0时具有更高的累积释药量,并且在紫外光的刺激下会进一步加快释药速度。学位论文第三部分:进行了体外细胞毒性评价。以Bel-7402肝癌细胞作为细胞模型,考察了环状及线性载药胶束的体外细胞毒性。结果表明空白胶束基本没有毒性。更重要的是,在pH及光的作用下,环状载药胶束的IC50(半抑制浓度)值为2.28μg/m L(DOX当量),毒性远强于未给与光刺激时的环状载药胶束,而线性载药胶束在给与光刺激前后毒性未见明显变化。
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