结核分枝杆菌属于典型的胞内致病菌,能够在巨噬细胞中生长和存活。大量已有研究表明,这一过程与细菌的生长代谢、细胞壁结构及分泌蛋白等众多因素密切相关,但是具体的调控机制仍然不十分清楚。本研究详细探讨了结核分枝杆菌中一个拟核蛋白MnpQ调控细菌在宿主胞内存活的分子机制,主要结果如下:（1）通过细菌感染小鼠单核巨噬细胞的实验发现,MnpQ敲除菌株较野生型菌株在细胞中的存活能力明显降低,其超表达菌株较野生型菌株的存活能力则显著提高,因此MnpQ的表达有利于结核分枝杆菌在宿主细胞内的存活。（2）细菌全菌体定量比较蛋白质组研究发现:MnpQ超表达导致106个蛋白差异表达显著,其中上调51个,下调55个;相反,MnpQ敲除导致146个蛋白差异表达显著,其中上调70个,下调76个。GO富集分析发现,MnpQ敲除菌株与野生型菌株相比,有13个与抵抗环境压力的蛋白存在明显富集,且均表现为下调。KEGG Pathway分析发现,MnpQ的两种重组菌株与野生型菌株相比,差异蛋白均在甘油酯类的合成代谢通路有富集。因此,MnpQ可能参与调控细菌应答环境压力并影响结核分枝杆菌脂肪酸的代谢。（3）我们进一步分离制备了3个菌株的滤液蛋白,通过定量蛋白质组分析发现:MnpQ超表达导致结核分枝杆菌滤液中257个蛋白的含量有显著差异,其中106个上调,151个下调。差异蛋白中有106个与细菌生长相关,而且大部分（70%）表现为下调,特别是这种差异在三羧酸循环和糖酵解等代谢途径中有明显富集。MnpQ敲除导致216个滤液蛋白含量有显著差异,其中83个上调,135个下调。差异蛋白中有9个与细菌细胞壁的合成相关,19个与脂肪酸的合成代谢相关。此外MnpQ的表达还显著影响了多个经典分泌蛋白的水平,如ESAT-6家族、Mce家族以及Mpt家族蛋白等。因此,MnpQ可能广泛参与调控细菌的生长和脂肪酸代谢过程,从而影响病原菌-宿主相互作用和细菌在胞内的存活。（4）针对滤液蛋白质组研究新发现的14个潜在分泌蛋白,通过构建它们的分枝杆菌重组超表达菌株并感染宿主细胞（RAW264.7和THP-1）,初步证实MnpQ调控的分泌蛋白对宿主细胞因子MCP-1、IL-6和IL-8等的释放有重要调控影响。因此,本研究初步明确了结核分枝杆菌中的拟核蛋白MnpQ是一个全局性调控子,广泛影响环境应答基因、脂质合成代谢基因、分泌蛋白基因的表达,严重影响细菌在宿主胞内的存活。这些发现对于进一步揭示结核分枝杆菌与宿主细胞的分子相互作用网络,阐明病原菌逃逸宿主免疫和胞内存活的分子机制提供了重要线索。