【摘 要】
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稀土金属冶选尾矿库渗漏导致地下水污染会严重威胁当地人民的健康安全,ICR小鼠是当今评估人类疾病健康的最佳模式生物之一。因此,为评估稀土金属冶选尾矿库渗透导致地下水污染对生物的遗传损伤效应以及可能的分子机制,本项目依托包钢尾矿库为研究基地,首先调查其周边地下水的核心污染成分;其次依据从宏观到微观逐级深入原则,系统研究受污染地下水对ICR小鼠在“器官-组织-细胞-基因”生物体遗传损伤效应;在此基础上,
【基金项目】
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国家自然科学基金地区基金项目(31960267);
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稀土金属冶选尾矿库渗漏导致地下水污染会严重威胁当地人民的健康安全,ICR小鼠是当今评估人类疾病健康的最佳模式生物之一。因此,为评估稀土金属冶选尾矿库渗透导致地下水污染对生物的遗传损伤效应以及可能的分子机制,本项目依托包钢尾矿库为研究基地,首先调查其周边地下水的核心污染成分;其次依据从宏观到微观逐级深入原则,系统研究受污染地下水对ICR小鼠在“器官-组织-细胞-基因”生物体遗传损伤效应;在此基础上,进一步深入研究污染因子对ICR小鼠损伤可能的分子机制。具体结果如下:1.水质分析:矿区周边水质主要污染成分是F-、Cl-、N、SO42-、Na+、K+、Mg2+、Ca2+和Li、Mn、Rb、Mo等金属离子,核心污染成分主要是盐离子而非重金属,尤其是F-、Cl-的含量远远超过地下水质量标准(Ⅲ级)。2.器官水平:距离尾矿库越近,ICR小鼠的肾器官外观颜色呈加深趋势同时体积呈递增趋势,且可见肾脏肿胀显著;距离矿区越近的ICR小鼠肝脏器官,其外观不规则且质地变脆易破损。进一步检测表明核心污染因子F-和Cl-主要富集在肾组织,在肝组织富集不显著。3.组织水平:实验组的肾近端和远端卷曲肾小管均出现空泡变性和肿大异常情况;实验组的肝组织出现含铁血黄素沉积,慢性炎症细胞浸润和肝脏间质间隙增大等异常病理学变化,结果表明尾矿库周边地下水对ICR小鼠的肾脏和肝脏在组织水平存在一定程度的损伤效应。4.细胞水平:受尾矿库污染水处理获得的ICR小鼠肾细胞边界不清,细胞成片聚集且趋于衰老现象。进一步透射电镜观察超微结构变化,发现实验组肾脏出现自噬溶酶体、线粒体脊线紊乱消失且出现内质网囊泡化扩张等细胞器异常情况;肝细胞边界不清,细胞聚合且趋于衰老现象,且较肾细胞更加显著。进一步透射电镜观察超微结构变化,发现实验组肝细胞中存在线粒体嵴线不连贯且空泡化等异常变化。5.基因水平:转录组数据测序表明受尾矿库污染水处理30 d ICR小鼠的肾脏会引起76个基因上调,57个基因下调;通过功能分类显示差异表达基因主要与环境进程显著相关,KEGG通路分析差异表达基因显著激活:AMPK、内质网氧化应激(ERS)、PPAR信号通路等。60 d时ICR小鼠的肾脏会引起74个基因上调,114个基因下调;通过功能分类显示差异表达基因主要与环境进程显著相关,KEGG通路分析差异表达基因显著激活:p53、Fox O、PI3K-Akt、和MAPK信号通路等。处理30d ICR小鼠的肝脏会引起135个基因上调,95个基因下调;通过功能分类显示差异表达基因主要与环境进程显著相关,KEGG通路分析差异表达基因显著激活:AMPK、MAPK、癌症中的转录失调、内质网中的蛋白加工及Fox O信号通路等。60 d时ICR小鼠的肝脏会引起239个基因上调,325个基因下调;通过功能分类显示差异表达基因主要与细胞命运、衰老凋亡进程显著相关,KEGG通路分析差异表达基因显著激活Fox O和AMPK等信号通路。6.分子机制解析:综合以上研究并结合蛋白质网络互作关系预测受尾矿库污染水对ICR小鼠肾损伤可能引起“内质网氧化应激(ERS)-细胞自噬(AMPK)-DNA损伤(P53)”调控互作的分子机制;对肝脏损伤可能分子机制是“内质网氧化应激(ERS)-细胞自噬(AMPK)-细胞凋亡衰老(Fox O)”信号通路的互作关系。并且利用Real-time PCR鉴定内质网标记蛋白(Atf6,Ire1,Xbp1和Grp78)表达情况和GFP-LC3慢病毒双荧光自噬检测系统检测细胞自噬途径的变化情况,初步解释了矿区周边地下水污染对ICR小鼠肝肾损伤的分子机制。
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