背景足细胞结构和功能异常是肾脏病发生和发展的重要环节,明确足细胞损伤的机制是提高肾小球疾病临床治疗水平的关键。阿霉素模型是研究肾小球足细胞损伤的经典模型之一,为了发现和研究新的可能介导足细胞损伤的分子,我们课题组提取了阿霉素（ADR）1周小鼠的肾小球并进行RNAseq,测序结果发现了许多较正常组相比差异性表达的基因,其中,基质金属蛋白酶10（MMP10）的基因表达上调倍数最高。基质金属蛋白酶（metalloproteinases,MMPs）在炎症反应调控、肿瘤以及组织器官重构等多种生理过程中发挥重要作用。近些年来有大量的研究发现MMPs家族通过多种途径在肾脏损伤中也发挥了重要作用,但这些研究多集中于MMP2,MMP7和MMP9等,仅有少量研究表明MMP10在足细胞损伤时上表达大幅度上调,敲除MMP10可以延缓糖尿病肾病的进展。基于以上背景,我们推测足细胞损伤时,异常表达增加的MMP10有可能参与了损伤的过程。因此本研究旨在探索MMP10在足细胞损伤中的作用及具体机制。方法我们首先构建了 ADR 1周的小鼠模型,然后提取肾脏肾小球进行RNAseq;根据测序结果,通过酶联免疫吸附实验（ELISA）、蛋白免疫印迹（WB）及免疫组织化学（IHC）法、免疫荧光法（IF）检测CKD患者血液、肾活检组织中以及足细胞损伤动物模型中MMP10的表达变化。进而我们在ADR模型中,通过尾静脉快速注射以致携带MMP10干扰和过表达序列的质粒载体进入肾脏中,从而实现体内下调和上调MMP10基因的表达,通过WB、实时荧光定量聚合酶链反应（Q-PCR）、IHC以及组织免疫荧光（IF）等方法检测肾小球硬化、肾脏足细胞损伤以及肾脏功能学相关指标的改变。进一步,我们在足细胞特异性过表达MMP10小鼠的基础上进行ADR造模,观察其与野生型小鼠在肾脏功能、肾小球硬化以及足细胞损伤上的区别;体外实验,我们在条件性永生足细胞以及肾小球微器官培养两个层面,通过WB、PCR等实验检测了 MMP10重组蛋白对足细胞的影响。最后,我们通过将MMP10重组蛋白和其可能的作用底物ZO-1共孵育,用考马斯亮蓝以及质谱的方法明确其可能的作用机制。结果与正常健康人相比,MMP10在CKD患者肾脏组织、血液中高表达,并且CKD患者血液中MMP10的水平与肾功能、尿蛋白肌酐比密切相关。在ADR模型中,敲低MMP10的表达能够显著改善蛋白尿,减轻足细胞损伤,延缓肾小球硬化。而全身过表达MMP10以及足细胞特异性过表达MMP10则能进一步加重ADR模型所致的足细胞损伤和肾小球硬化。在体外实验中,我们发现过表达MMP10或者给予MMP10重组蛋白刺激可导致足细胞损伤。并且我们发现MMP10导致的足细胞损伤主要通过蛋白水平发挥作用,而不是mRNA水平。进一步的酶切实验结果显示MMP10可以直接剪切足细胞ZO-1蛋白,从而导致足细胞的损伤。结论本研究提示MMP10通过酶切足细胞蛋白ZO-1导致足细胞损伤,加速肾小球硬化进展。抑制MMP10的表达可减轻蛋白尿,缓解肾小球硬化,因此可能成为治疗CKD的一种新策略。