近交系小鼠中不同品系对各种不同刺激以及某些疾病有着不同的反应和易感性,然而其潜在的分子机制尚不是很清晰。深入研究相关机制对预防和治疗人类某些重大疾病有着深远的意义。为了观察在高脂、高胆固醇饮食刺激下C57BL/6J(B6)和DBA/2J(D2)小鼠表现出的不同反应,并揭开产生这些不同反应的遗传机制,B6和D2两种品系小鼠分别喂食高脂、高胆固醇饮食0周,1周,4周,12周,21周。而后,我们分别观察在这两种品系小鼠中血清和胆汁中各种脂类成分的变化、胆汁酸生成的变化、肝组织凋亡以及胆结石和动脉粥样硬化的形成情况。并且我们采用小鼠全基因组芯片(Affymetrix Mouse Genome4302.0)观察这两种品系各个时间点的肝组织基因表达谱变化,通过生物信息学手段我们对芯片数据进行了挖掘,而后采用实时定量PCR、western-blot和TUNEL方法的验证我们观察到的基因变化,从而确定这些基因在两种小鼠对高脂、高胆固饮食不同反应中的重要作用。　　 本研究结果显示:在喂食高脂、高胆固醇饮食后,血清和胆汁中总胆固醇、血清中的胆固醇脂以及高密度脂蛋白在B6小鼠中都有明显改变,其中胆汁中总胆固醇在4周时达到高峰,而这些在D2小鼠中却没有显著变化；另外,在4周后胆汁中胆汁酸的含量在B6小鼠中降低而在D2小鼠中升高。与此同时,B6小鼠在喂食高脂、高脂肪饮食4周后胆结石开始初步形成,之后,明显上升至21周达到最大；而动脉粥样硬化斑块直到21周才发现；肝组织凋亡在4周胆结石形成时加剧并且在21周动脉粥样硬化斑块形成时达到高峰。截然相反,我们在D2小鼠中没有发现明显的胆结石、动脉粥样硬化斑块以及肝组织凋亡。采用生物信息学手段,我们通过对两种小鼠肝组织基因表达谱的分析筛选出1191个基因进行深入的分析。基因聚类分析发现,这1191个基因在两种品系小鼠中存在明显的差异表达模式,大部分基因在B6中上调或下调而在D2中则相反。为了确定这些基因表达差异和某些生物过程的相关性,我们结合Gene Ontology(GO)、Kyoto Encyclopedia of Gene andGenomics(KEGG)和BIOCARTA对筛选出的基因做了进一步的功能和分子通路分析。结果显示,脂类代谢、氧化应急、免疫炎症反应以及凋亡信号通路中的基因在两种品系小鼠中存在明显的表达模式差异。而后,我们在这些功能类中选取了14个代表性的基因用实时定量PCR验证其在mRNA水平的变化,并且对3个重要基因用western-blot验证其在蛋白水平的变化,结果和我们在芯片数据中的发现有着很高的一致性。同时,我们用TUNEL方法对芯片数据提示的两种小鼠不同凋亡情况进行了有效的验证,结果基本一致。　　 结论,B6和D2小鼠的基因表达模式差异可能为它们在高脂、高胆固醇饮食刺激下表现出截然不同的反应提供了一个潜在的遗传基础,同时也为我们将来发现胆结石和动脉粥样硬化的新型药物靶标提供了机会。