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目的本课题对2型糖尿病(T2DM)患者行动态血糖监测、神经心理学测试、大脑结构功能成像、血液高迁移率族蛋白1(HMGB1)等炎症因子测定,以期探讨血糖波动、BMI与T2DM患者认知功能相关性的大脑结构改变基础及炎症反应机制。方法1.收集郑州大学人民医院内分泌代谢科就诊的T2DM患者及体检中心的正常健康体检者,根据OGTT试验分为T2DM组90名及正常对照(NC)组81名。记录受试者的一般临床资料,应用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)测定认知功能,Elisia测定血清中高迁移率族蛋白1(HMGB1)、白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)的水平。对所有受试者进行全脑范围内的静息态功能磁共振(rs-f MRI)扫描并采用Granger因果分析测定海马与各脑区的功能连接,采用氢质子磁共振波谱(~1H-MRS)测定受试者海马内乙酰天冬氨酸(NAA)、胆碱复合物(Cho)、肌酐(Cr)水平。比较两组受试者的MoCA评分水平、海马功能连接、海马代谢物水平、血炎症因子的水平,统计海马代谢物水平、HMGB-1、TNF-α、IL-1β、IL-6水平与MoCA评分间的相关性,通过多元回归分析T2DM患者MoCA评分的相关影响因素。2.根据MoCA评分将90名T2DM患者分为2组,T2DM并轻度认知功能障碍组(T2DM-MCI组)48名:MoCA<26分;T2DM并非认知功能障碍组(T2DM-NCI组)42名:26≤MoCA≤30分。行动态血糖监测(CGMS),比较两组间血糖波动水平差异。统计血糖波动水平与T2DM患者MoCA评分、海马代谢物水平、HMGB-1、TNF-α、IL-1β、IL-6水平间的相关性,并通过多元回归分析血糖波动是否是T2DM患者MoCA评分的独立危险因素。3.根据体质指数(body mass index,BMI)将90名T2DM患者分为3组:T2DM肥胖组23名:BMI≥28kg/m2,T2DM超重组39名:BMI24-27.9kg/m2,T2DM体重正常组28名:BMI18.5-23.9 kg/m2。比较三组受试者的MoCA评分、海马代谢物水平、HMGB-1、TNF-α、IL-1β、IL-6水平,统计海马代谢物水平、HMGB-1、TNF-α、IL-1β、IL-6水平与T2DM患者认知功能及BMI间的相关性,并通过多元回归分析BMI是否是T2DM患者MoCA评分的独立危险因素。结果1.T2DM组与NC组一般资料对比:与NC组相比,T2DM组空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(Hb Alc)、HMGB-1、TNF-α、IL-1β、IL-6水平明显增高(P<0.05)。T2DM组与NC组MoCA评分对比:T2DM组MoCA评分较NC组降低,差异有统计学意义(P<0.05)。T2DM组视空间执行能力、注意力、延迟记忆能力均较NC组下降(P<0.05),命名、语言、抽象能力、定向力评分差异无统计学意义(P>0.05)。T2DM组与NC组影像学结果对比:rs-f MRI:以左侧海马为种子点的GCA内向流中,T2DM组自左侧小脑的连接明显增强,而左侧楔前叶、左侧丘脑、双侧中央后回、额中叶和双侧顶下叶明显减弱。以右侧海马为种子点的GCA外向流中,T2DM组自左侧颞下回和额下回的连接相较于对照组明显增强,小脑和左侧舌叶明显减弱;而相对于T2DM组,NC组自左侧距状回、右侧颞中叶和左侧中央后回对右侧海马的GCA内向流显著增强,小脑和舌叶明显减弱。~1H-MRS:与NC组相比,T2DM组双侧海马组织中NAA/Cr水平下降(P<0.05),双侧Cho/Cr水平差异无统计学意义(P>0.05)。2.Pearson相关性分析:MoCA评分与教育年限、HDL-C、左侧NAA/Cr、右侧NAA/Cr呈正相关,与年龄、Hb Alc、BMI、左侧Cho/Cr、HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-a水平呈负相关(P<0.05)。HMGB1水平与左侧Cho/Cr、右侧Cho/Cr、IL-1β、IL-6、TNF-a水平呈正相关,与左侧NAA/Cr、右侧NAA/Cr呈负相关(P<0.05)。3.T2DM-MCI组与T2DM-NCI组一般资料对比:与T2DM-NCI组相比,T2DM-MCI组FBG、Hb Alc增高,HDL-C降低,差异有统计学意义(P<0.05)。T2DM-MCI组与T2DM-NCI组血糖波动指标对比:与T2DM-NCI组相比,T2DM-MCI组平均血糖波动幅度(MAGE)、日间血糖平均绝对差(MODD)增高(P<0.05),最大血糖波动幅度(LAGE)、平均餐后血糖漂移幅度(MPPGE)差异无统计学意义(P>0.05)T2DM-MCI组与T2DM-NCI组海马代谢物及炎症因子水平对比:与T2DM-NCI组相比,T2DM-MCI组双侧NAA/Cr水平下降,左侧Cho/Cr水平升高(P<0.05),右侧Cho/Cr水平差异无统计学意义(P>0.05)。T2DM-MCI组血HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-a水平升高(P<0.05)。MoCA评分及MAGE的Pearson相关性分析:MoCA评分与MAGE、MODD呈负相关,MAGE与左侧NAA/Cr、右侧NAA/Cr,呈负相关,与HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-a水平呈正相关(P<0.05)。多元回归分析:以MoCA评分为因变量,其他指标为自变量行多元回归分析示,MAGE、左侧NAA/Cr、HMGB1、IL-6为MoCA评分的独立危险因素。4.T2DM-OB组、T2DM-OW组、T2DM-NW组一般资料对比:与T2DM-NW组和T2DM-OW组相比,T2DM-OB组FBG、Hb Alc、TC、TG水平升高,HDL水平降低(P<0.05)。3组研究对象的动态血糖指标差异无统计学意义(P>0.05)。三组患者MoCA评分对比:与T2DM-NW组和T2DM-OW组相比,T2DM-OB组MoCA评分降低(P<0.05)。视空间与执行功能方面,T2DM-OW组评分最高,T2DM-OB组最低;语言功能方面,T2DM-NW组评分优于T2DM-OB组;延迟回忆功能方面,T2DM-OW组评分优于T2DM-OB组(P<0.05)。命名、注意力、抽象能力、定向力等方面的评分在3组间差异无统计学意义(P>0.05)。三组患者海马代谢物及血炎症指标水平对比:与T2DM-NW组和T2DM-OW组相比,T2DM-OB组右侧NAA/Cr水平降低,血HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-α水平均增高(P<0.05),而左侧NAA/Cr、双侧Cho/Cr差异无统计学意义(P>0.05)。BMI的Pearson相关性分析:BMI与右侧NAA/Cr负相关,与血HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-a正相关(P<0.05)多元回归分析:以MoCA评分为因变量,其他各指标为自变量行多元回归分析示,BMI是MoCA评分的独立危险因素。结论1.2型糖尿病患者主要表现为视空间执行能力、注意力、延迟记忆能力方面的认知功能下降。2型糖尿病患者海马代谢物改变、海马与多个脑区连接异常是认知功能下降的结构基础,炎症反应参与了认知功能下降的发生机制。2.血糖波动是影响2型糖尿病合并认知功能障碍患者认知功能下降的独立危险因素,血糖波动可能通过影响海马代谢物水平及加重炎症反应参与糖尿病认知功能障碍的发病过程。3.BMI是影响2型糖尿病患者认知功能的独立危险因素。肥胖患者认知功能低于体重正常及超重患者,在执行能力方面超重患者优于体重正常患者,超重患者与体重正常患者间整体认知功能无明显差异。肥胖可能通过引起海马代谢物改变、炎症反应参与2型糖尿病患者认知功能下降的发病过程。