【摘 要】
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本论文研究了一种新型阿莫西林-对硝基苯甲酸杂合分子（AX）在人工胃、肠液中孵育的代谢行为和其在小鼠体内的药动学,以期为杂合分子类药物的研究与开发提供新的理论依据。建立了在人工胃液和人工肠液中同时检测阿莫西林、对硝基苯甲酸及AX的高效液相色谱法,三种分析物均在1～200μg/m L浓度范围内线性关系良好,相关系数（r）均大于0.999;检测限均为0.5μg/m L,定量限均为1μg/m L;三种分析
【基金项目】
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国家自然科学基金（编号 31672601）；
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本论文研究了一种新型阿莫西林-对硝基苯甲酸杂合分子（AX）在人工胃、肠液中孵育的代谢行为和其在小鼠体内的药动学,以期为杂合分子类药物的研究与开发提供新的理论依据。建立了在人工胃液和人工肠液中同时检测阿莫西林、对硝基苯甲酸及AX的高效液相色谱法,三种分析物均在1～200μg/m L浓度范围内线性关系良好,相关系数（r）均大于0.999;检测限均为0.5μg/m L,定量限均为1μg/m L;三种分析物在上述生物基质中的添加回收率分别为82.78%～108.38%、89.61%～109.43%、85.15%～110.54%,相对标准偏差分别低于11.68%、9.56%、8.03%。采用高效液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）测定血浆中的阿莫西林和对硝基苯甲酸。阿莫西林和对硝基苯甲酸在血浆中特定浓度范围内（阿莫西林1～250 ng/m L,对硝基苯甲酸5～500 ng/m L）,定量子离子的峰面积与其浓度比值呈线性相关,且线性关系良好,相关系数均大于0.99。阿莫西林和对硝基苯甲酸的血浆添加回收率分别为81.22%～99.84%和82.96%～105.26%,相对标准偏差分别低于5.93%和7.55%;在血浆中的检测限分别为0.5 ng/mL和2.5 ng/mL,定量限分别为1 ng/mL和5 ng/m L。建立的方法灵敏度高,操作简单,能满足阿莫西林和对硝基苯甲酸在小鼠血浆中的检测要求。AX在人工胃液和人工肠液中的降解试验结果显示:在人工胃液中,杂合分子稳定性好,孵育2.5 h后仅降解2.70%;在人工肠液中,杂合分子容易降解并产生阿莫西林和对硝基苯甲酸;孵育30 min,AX降解45.19%;孵育4 h,AX降解98.59%;孵育8 h,几乎检测不到AX。234只SPF级昆明小鼠被均分为三组。以阿莫西林计,分别灌胃给予等摩尔质量的阿莫西林、阿莫西林/对硝基苯甲酸复方和AX,在给药后0.083 h、0.167 h、0.25 h、0.5 h、0.75 h、1 h、1.5 h、2 h、3 h、4 h、6 h、8 h和12 h给小鼠眼球摘除采血,采用LC-MS/MS方法测定血浆中阿莫西林和对硝基苯甲酸含量,运用Win Nonlin软件计算主要药动学参数。阿莫西林组、阿莫西林/对硝基苯甲酸复方组和AX组的血浆中阿莫西林主要药动学参数:Cmax分别为3.747±0.442μg/mL、4.688±0.456μg/m L、4.453±0.657μg/m L;Tmax分别为0.542±0.102 h、0.375±0.137 h、0.292±0.102 h;t1/2ke分别为1.117±0.310 h、1.138±0.141 h、2.224±0.559 h;AUClast分别为3.896±0.496mg·h/L、4.921±0.135 mg·h/L、4.956±0.652 mg·h/L;MRTlast分别为1.192±0.212 h、1.775±0.558 h。试验结果表明:与阿莫西林组比较,复方组的Cmax和AUClast均有增加,Tmax、t1/2ke和MRTlast无差异,说明对硝基苯甲酸能够提高阿莫西林在小鼠体内的血药浓度;与阿莫西林组比较,AX组的Tmax缩短,t1/2ke、Cmax、AUClast和MRTlast均有增加,说明AX组比阿莫西林组在体内吸收快、消除慢。AX组与复方组对比,MRTlast和t1/2ke均有增加,Cmax,Tmax和AUClast均无差异。复方组和AX组的血浆中对硝基苯甲酸主要药动学参数:Cmax分别为16.555±2.749μg/m L、18.387±3.490μg/m L;Tmax分别为0.458±0.102 h、0.195±0.043 h;t1/2ke分别为0.956±0.131 h、2.603±0.880 h;AUClast分别为18.039±2.418 mg·h/L、18.317±3.272mg·h/L;MRTlast分别为1.221±0.180 h、2.041±0.605 h。结果表明:AX的MRTlast、t1/2ke均有增加,Tmax缩短,Cmax、AUClast无差异,说明AX组比复方组吸收快、消除慢、作用时间更长。
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