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目的:分析在促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone,ACTH）、口服皮质激素（oral corticosteroids,OCS）及氨己烯酸（vigabatrin,VGB）这3个一线治疗方案失败后,进一步采用ACTH联合硫酸镁（magnesium sulfate,Mg SO4）方案治疗婴儿痉挛症（infantile spasms,IS）的疗效;通过分析第一次ACTH治疗失败后,进一步采用ACTH联合Mg SO4治疗方案的短期及长期疗效,明确镁离子在IS治疗中的作用;分析罕见基因相关IS的临床表型,为IS病因诊断提供线索。方法:第一部分:回顾性研究部分,收集2013年5月至2018年08月,符合入组标准的一线治疗失败的265例IS患儿的临床资料,统计分析ACTH联合Mg SO4与ACTH单独治疗的疗效差异;前瞻性研究部分,于2018年08月至2020年12月,纳入符合入组标准的IS患儿。在第一次ACTH治疗失败后,进一步给予ACTH联合Mg SO4治疗,观察其短期及长期疗效。第二部分:回顾性收集罕见基因（COL4A1、ALG1）变异患儿的临床资料,分析其相关的表型和基因型。结果:第一部分:回顾性研究部分,收集到中国人民解放军总医院儿内科及北京儿童医院神经内科的符合纳入排除标准的IS患儿265例。其中,ACTH联合Mg SO4治疗组229例,ACTH单独治疗组36例。1、分别以完全缓解及痉挛发作减少率≥50%为评价标准,评估两组间的疗效差异。完全缓解标准:ACTH联合Mg SO4组与ACTH单独治疗组的完全缓解率分别是48.5%（111/229）,25%（9/36）;痉挛发作减少率≥50%标准:ACTH联合Mg SO4组与ACTH单独治疗组的有效率分别是63.8%（146/229）,38.9%（14/36）,在两种评价标准下,Pearson卡方检验结果分别为P=0.009,P=0.005,两个治疗组间的疗效差异有统计学意义,即ACTH联合Mg SO4组的疗效优于ACTH单独治疗组。2、ACTH联合Mg SO4组与ACTH单独治疗组的脑电图高度失律消失率分别是72.1%（165/229）,38.9%（14/36）,Pearson卡方检验提示,两个治疗组间存在统计学差异,P=0.000,ACTH联合Mg SO4组更易获得脑电图高度失律的消失。3、Logistic回归分析发现痉挛发作形式（P=0.003/0.030）、服用抗癫痫药物数量（P=0.036）及基线发作频率（P=0.034）是影响ACTH联合Mg SO4疗效的组内因素。未发现与高度失律消失相关的组内影响因素。前瞻性研究部分,于中国人民解放军总医院儿内科共入组65例第一次ACTH治疗失败的IS患儿,最终60例患儿完成ACTH联合Mg SO4的治疗。1、第一次ACTH治疗失败的结局包括78.3%（47/60）患儿短期无效及21.7%（13/60）患儿痉挛发作控制后又复发。分别以完全缓解及痉挛发作减少率≥50%为评价标准,评估进一步行ACTH联合Mg SO4治疗的疗效。完全缓解标准:55%（33/60）患儿在ACTH联合Mg SO4治疗后获得完全缓解。痉挛发作减少率≥50%标准:71.7%（43/60）的患儿在ACTH联合Mg SO4治疗后有效。ACTH联合Mg SO4治疗后,88.3%（53/60）患儿的脑电图高度失律消失。2、第一次ACTH治疗失败的结局,即短期无效和控制后又复发,不影响第二次ACTH联合Mg SO4治疗的痉挛发作缓解率及脑电图高度失律消失情况。3、Logistic回归分析结果提示,治疗间隔时间是（P=0.024）影响ACTH联合Mg SO4疗效的组内因素。未发现与高度失律消失相关的组内影响因素。4、远期随访:在完成治疗的60例患儿中,51例完成远期随访,其中,15例（29.4%）完全缓解,19例（37.3%）在获得完全缓解后又复发;25例（49%）脑电图高度失律消失;另外,第一次ACTH治疗的结局不影响ACTH联合Mg SO4治疗的远期疗效。5、不良反应:在所有入组的65例IS患儿中,共25例（38.5%）患儿出现不良反应,其中4例（6.2%）因出现感染性疾病而提前终止治疗。第二部分:COL4A1基因变异部分,纳入分析了3例新发现的和2例已报道的COL4A1基因变异相关的IS患儿。COL4A1基因变异可表现为IS,多伴有小头畸形和头颅磁共振成像显示的脑室周围白质软化,当同时伴有眼、肾脏或骨骼肌等其他器官异常时,需考虑COL4A1变异的可能,尽早行基因检测以明确病因。位点c.3406+1G＞T、c.4088 G＞A,p.Gly1363Asp及c.2441 G＞T,Gly814Val为3个新的变异位点,拓展COL4A1变异相关的遗传谱。ALG1基因变异部分,纳入分析了2例ALG1基因变异相关的IS患儿。ALG1基因变异相关疾病为先天性糖基化障碍（ALG1-CDG）,ALG1-CDG可表现为IS,多伴有精神运动发育落后,小头畸形及肌张力低下等神经系统表现,当同时存在面部畸形或眼部、胃肠道、骨骼等其他器官异常时,需警惕ALG1变异的可能,早期进行基因检测。位点c.1129A＞C（p.Met377Leu）和c.1263+3A＞T为两个新的变异位点,这拓展了ALG1变异相关的遗传谱。结论:对于一线治疗失败的IS患儿,在痉挛发作缓解率及脑电图高度失律消失率方面,再次采用ACTH联合Mg SO4治疗仍可获得一个好的结局,且可较ACTH单独治疗获得更好的疗效。COL4A1及ALG1基因变异均可表现为IS,对于不明原因的IS患儿,需考虑到这两个基因变异的可能,尽早行基因检测以明确病因,避免在下一次生育时出现具有出生缺陷的患儿。