【摘 要】
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人类呼吸道合胞病毒（human respiratory syncytial virus,HRSV）肺病毒科的肺炎病毒,具有两种主要的亚型（A和B）。据估计,每个两岁以下的儿童都感染过RSV,每年在全球范围内导致340万儿童住院,并导致95,000-150,000例死亡。相对于流感,研究表明在老年人中因RSV感染导致了更多的医院就诊,住院和死亡人数。此外,免疫力低下人群同样也是RSV高危人群。RSV
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人类呼吸道合胞病毒（human respiratory syncytial virus,HRSV）肺病毒科的肺炎病毒,具有两种主要的亚型（A和B）。据估计,每个两岁以下的儿童都感染过RSV,每年在全球范围内导致340万儿童住院,并导致95,000-150,000例死亡。相对于流感,研究表明在老年人中因RSV感染导致了更多的医院就诊,住院和死亡人数。此外,免疫力低下人群同样也是RSV高危人群。RSV主要感染在细支气管和肺泡中的纤毛上皮,引起细支气管炎、肺炎、支气管哮喘、急性中耳炎等临床表现。Palivizumab是一种人源化单克隆抗体,特异性靶向RSV F蛋白,中和RSV,并成功抑制病毒复制,但被FDA批准只用于高危或早产儿,具有局限性。Ribavirin是RSV的非特异性治疗药剂,主要用于RSV LRTI中具有致死风险的人群。除此之外没有相关的疫苗和试剂可用于RSV的预防和治疗。T淋巴细胞是针对呼吸道合胞病毒（RSV）感染的适应性免疫的关键组成部分。在小鼠模型中,CD8+T细胞在RSV清除中起主要作用,可能是通过直接的细胞毒性,以及细胞因子IFN-γ等分子来实现的,但同时,大量的CD8+T细胞也导致了疾病的增强。CD4+T细胞通过调节多种体液和细胞免疫反应来应对病毒的感染并阻止再次感染,通过提供细胞因子等分子,CD4T细胞辅助CD8T细胞的分化和扩增,这有助于病毒的清除及调控免疫反应。M187是RSV在H-2Db基因型小鼠上发现的CD8表位,其相应的CD8T细胞应答表达了高亲和力TCR并增强了和CD8T细胞功能相关的信号通路,这有助于病毒的清除。M209是H-2Db基因型小鼠上发现的CD4表位,其相关的CD4 T细胞反应能够调节CD8T细胞功能并且与减少相关的疾病。在此基础上,本研究旨在通过设计多表位疫苗,将M187和M209串联,希望能够在清除病毒同时抑制肺组织的疾病。本论文首先搭建了 RSV感染C57BL/6动物模型,显示在感染后第五天呼吸道病毒载量最高同时肺组织炎症最为严重。相对于上呼吸道中（鼻腔）,病毒只有在下呼吸道中（肺）病毒可以进行大量复制。相较于BALB/C,C57BL/6对RSV不易感,在高剂量5E6PFU感染中,肺组织中检测出103.5 PFU/g。但在肺组织中引起了严重的炎症。在感染后第五天到第八天,免疫系统持续在肺组织中招募大量相关表位的CTL。在此基础上,本论文进一步验证了 M187和M209在体内的保护效果（M187能够清除部分病毒,但不能减轻肺组织病理炎症,M209完全不能清除病毒,对肺组织炎症也没有保护效果）。肺组织细胞因子和脾脏淋巴细胞Elispot检测结果显示,M187免疫可以增加IFN-γ分泌,清除病毒,诱导偏向于Th1的免疫反应,M209诱导IL-4的升高,诱导的免疫更偏向于Th2。两表位都不能激发体液免疫。在此基础上,本论文设计了多表位长肽疫苗M187+209,将 M187 和 M209 通过 AAY 进行连接,形成 M187+AAY+M209+AAY+M187+AAY+M209 的形式,并以 M187×3 作为对照,形成 M1 87+AAY+M1 87+AAY+M187的形式。免疫后,两个疫苗均完全清除了肺组织中的病毒,但M187×3组增强了疾病,而M187+209组减轻了疾病。对比单肽疫苗M187,M187×3刺激小鼠产生了更多的表位特异性IFN-γ+T细胞,和更少的IL-4+T细胞,这导致了更强的Th1偏向性;而M187+209也刺激小鼠产生了更多的IFN-γ+T细胞和IL-4+T细胞,但Th1:Th2几乎没有改变,这意味着,CD8表位+CD4表位组合的多表位疫苗能够激发更为有效的免疫反应,M209的加入,有一定的调控作用,这减轻了部分肺部炎症,但调控作用却也有限。综上所述,本论文建立了本实验室RSV感染C57BL/6动物模型,并在此基础上设计并评估了 RSV M蛋白多表位长肽疫苗M187+209,结果显示,CD8表位+CD4表位+连接肽段的设计模式能够激发有效的免疫反应,M187+209完全清除了病毒并一定程度减轻了肺部炎症。
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