【摘 要】
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动脉粥样硬化（AS）是冠心病、心肌梗塞等心脑血管疾病发病的主要原因,尽管经过科研医护人员的多年努力探索,动脉粥样硬化诱发心脑血管疾病的发病率与死亡率仍居高不下。动脉粥样硬化由血管壁长期过度炎症所致,炎症反应在其发生发展的各个阶段都起着至关重要的促发作用。所以,针对血管内皮细胞炎症反应来预防和治疗动脉粥样硬化的策略近年来备受关注。自噬是一种细胞高度的自我调控过程,在机体的许多生理和病理过程中发挥重要
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目,82171553,流体剪切力敏感的ceRNA调控网络延缓血管内皮细胞衰老和抑制动脉粥样硬化形成的分子机制研究,2022.01-2025.12；
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动脉粥样硬化（AS）是冠心病、心肌梗塞等心脑血管疾病发病的主要原因,尽管经过科研医护人员的多年努力探索,动脉粥样硬化诱发心脑血管疾病的发病率与死亡率仍居高不下。动脉粥样硬化由血管壁长期过度炎症所致,炎症反应在其发生发展的各个阶段都起着至关重要的促发作用。所以,针对血管内皮细胞炎症反应来预防和治疗动脉粥样硬化的策略近年来备受关注。自噬是一种细胞高度的自我调控过程,在机体的许多生理和病理过程中发挥重要作用,研究表明自噬参与饥饿适应、细胞内蛋白质和细胞器的质量控制、衰老、肿瘤抑制、氧化应激、神经退行性疾病的预防和免疫等过程,尤其在心血管疾病炎症反应中发挥重要作用。层流剪切力（Lss）可以通过影响血管内皮细胞内的基因表达调节内皮细胞稳态,其在动脉粥样硬化的发生发展以及血管正常生理功能中至关重要,具有抗动脉粥样硬化属性。所以,以层流剪切力敏感基因作为研究心血管疾病的切入点可能是对抗动脉粥样硬化发生发展的一种有前景的策略。自聚肽（SAP）可以在生理条件下自我聚合成海绵状的纤维网状结构,这种结构可以使自聚肽具有分子、多肽、蛋白质、DNA以及RNA的可控和持续释放作用。研究表明具有优异生物相容性和低免疫原性的自聚肽水凝胶可用作治疗性蛋白质缓释应用的载体,延长治疗性蛋白质在体内的作用时间使其更加有效地发挥作用。因此,自聚肽在生物医学领域具有非常大的应用前景。在这项研究中,我们发现层流剪切力可以以自噬依赖的方式在人主动脉内皮细胞（HAECs）和人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）刺激导致的细胞间粘附分子-1（ICAM-1）、血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）、环氧合酶-2（COX-2）以及基质金属蛋白酶-9（MMP-9）表达的升高。为了挖掘层流剪切力敏感基因,本研究将用于全转录组测序的HAECs分为三组:静止组（Static组）;大小为12dyn/cm~2的层流剪切力持续作用HAECs 12小时组（Lss组）;以及经12dyn/cm~2的层流剪切力作用HAECs 12小时后恢复静止培养24小时组（After Lss组）。测序结果显示,促红细胞生成素产生肝细胞B型受体2（EPHB2）是响应层流剪切力的关键基因。此外,免疫共沉淀实验结果表明层流剪切力可以增强EPHB2介导的高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的核易位,后者可以与Beclin-1（BECN1）相互作用并最终诱导自噬。同时,本研究鉴定了一个层流剪切力敏感的长链非编码RNA,lnc RNA LOC10798635,并成功构建层流剪切力相关的lnc RNA LOC107986345/mi R-128-3p/EPHB2调控轴。随后的机制研究表明,激活lnc RNA LOC107986345/mi R-128-3p/EPHB2轴可以引起HMGB1核易位,这种核易位导致的自噬激活在层流剪切力抗炎过程中发挥重要作用。进一步地,本研究拟利用EPHB2（Eph B2）的配体ephrin B1探究EPHB2作为干预动脉粥样硬化靶点的可行性,前期研究结果表明,单纯注射到小鼠体内的ephrin B1-Fc重组蛋白很快流失于血液,因此,我们构建了自聚肽承载的ephrin B1（ephrin B1-SAP）用于干预Apo E-/-小鼠动脉粥样硬化斑块的形成及发展,结果表明,自聚肽可以平稳释放ephrin B1-Fc到小鼠血液中从而延长ephrin B1-Fc在小鼠体内的作用时间。此外,HE染色结果显示ephrin B1-SAP降低Apo E-/-小鼠主动脉内的斑块面积以及炎性细胞比例的同时缓解了内膜的增生程度。油红O染色结果表明ephrin B1-SAP可以有效减轻Apo E-/-小鼠主动脉斑块中的脂质沉积程度。免疫组化和蛋白质免疫印迹分析实验（Western Blot）的结果表明ephrin B1-SAP抑制血管内皮细胞炎症因子表达的同时促进了自噬标志蛋白MAP1LC3B2的表达。提示ephrin B1-SAP可能在Apo E-/-小鼠中激活自噬抑制血管炎症。本研究证明了以EPHB2作为靶点研究动脉粥样硬化的发生发展的重要性,揭示了ephrin B1-SAP在抑制动脉粥样硬化斑块形成中的应用前景,为有效防治动脉粥样硬化的发生发展提供了新策略和新手段。
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