非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）已经成为目前全球流行最广、最常见的慢性肝病之一。随着脂肪的不断累积,肝脏在不同时期也受到不到程度的损伤,病变范围从最开始的非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver,NAFL）,到伴有肝细胞损伤以及炎症出现的非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）,紧接着出现纤维化,最后甚至形成肝硬化,更有甚者发展成肝细胞癌（HCC）。NASH作为这个疾病进展过程中最重要的一环,严重影响着疾病的预后。NASH患者的肝脏特异性死亡率为NAFLD患者1 1倍,NASH纤维化到达F3-F4期患者的总死亡率是无肝脏疾病患者的3倍,并很难再转归回健康状态。因此要在NAFLD患者中找出早期或中期纤维化（F0-F3期）NASH患者具有重要临床意义。但目前现有影像学检查、无创血清生物标记物检查等均无法精准诊断NASH以及其纤维化分期情况,并且肝脏活检因为其有创性等因素也存在误差,所以急需一个新的血清生物标记物来精准在NAFLD患者中找出NASH早期纤维化患者。我们基于代谢组学技术检测从健康状态到NAFL及NASH纤维化不同疾病进展状态下大鼠血清代谢动态变化,并在可以区分不同疾病阶段差异性代谢产物中筛选出可以诊断NASH早期纤维化以及分期的生物标志物。我们成功建立了大鼠NASH早期纤维化模型,通过代谢组学技术在NASH vs NAFL组在ESI+、ESI-两种模式下共检测到259种内源性小分子,同样NASH vs Control组在ESI+、ESI-两种模式下也检测到235种内源性小分子。并在此基础上成功筛选到酪氨酸、N-乙酰基-L-苯丙氨酸、N-乙酰色氨酸等小分子血清生物标记物在NASH vs NAFL组与NASH vs Control组中均具有显著差异。同时发现酪氨酸诊断NASH早期纤维化的灵敏度和准确度大于目前广泛使用的生物标记物CK18-M65,并且酪氨酸与CK18-M65组合诊断时,大大提高了 CK18-M65的灵敏度和诊断效能。因此,我们认为酪氨酸可作为一个新的、潜在的、有效的诊断NASH早期纤维化的血清生物标志物。