【摘 要】
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目的:A20是由肿瘤坏死因子诱导蛋白3（TNFAIP3）基因编码的蛋白分子,在核因子-κB（NF-κB）信号通路及I型干扰素信号途径中起重要抑制作用。A20单倍剂量不足（Haploinsufficiency of A20,HA20）是由TNFAIP3基因减功能突变导致的一种罕见的早发性自身炎症、自身免疫性疾病,为常染色体显性（AD）遗传,于2016年被首次报道。该病起病早,主要临床表现包括反复发热
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目的:A20是由肿瘤坏死因子诱导蛋白3（TNFAIP3）基因编码的蛋白分子,在核因子-κB（NF-κB）信号通路及I型干扰素信号途径中起重要抑制作用。A20单倍剂量不足（Haploinsufficiency of A20,HA20）是由TNFAIP3基因减功能突变导致的一种罕见的早发性自身炎症、自身免疫性疾病,为常染色体显性（AD）遗传,于2016年被首次报道。该病起病早,主要临床表现包括反复发热、复发性口腔溃疡、胃肠道溃疡和或生殖器溃疡,可伴有关节炎、皮肤损害、眼部损害、心血管或神经系统损害等。至今全球共报道100余病例,该病临床异质性明显,同一位点基因变异可导致不同临床表型。HA20尚无标准治疗方案,部分对新型生物制剂治疗如TNF抑制剂、IL-1受体拮抗剂或JAK抑制剂等存在临床疗效,但多数病情仍表现为慢性、反复性和难治性,甚至伴发中枢神经系统血管炎、重型狼疮样综合征和肝硬化等严重并发症。本研究以HA20作为疾病模型,深入研究HA20的临床表型、免疫学表型,跟踪随访治疗效果,进行致病机制初探,以期扩充本病临床及免疫学表型谱,并对其免疫发病机制研究提供新线索。研究方法:本研究纳入我中心诊断的6例HA20患者。收集患者临床资料如临床表现、阳性体征、影像学、实验室指标、基因检测结果及家系图等,跟踪随访治疗效果。收集患者血清用于检测炎症因子表达。提取患者外周血单个核细胞（PBMC）,利用Western blot技术检测A20蛋白表达,通过流式细胞术检测IκBα蛋白降解率,通过流式细胞术检测患者T细胞和B细胞各亚群表达。培养患者原代T细胞,通过Western blot技术检测TNF-α刺激后IκBα、phospho-IκBα、总IKKβ、phospho-IKKβ蛋白表达水平,通过流式细胞术检测T细胞死亡情况。研究结果:本研究发现6例患者携带4种未报道过的TNFAIP3基因变异,分别为:c.909＿913del,p.（L303fs*26）;c.258＿261del,p.（C86Wfs*8）;c.2183＿2189del,p.（E730Sfs*83）;c.1690A＞T,p.（K564*）,均为移码突变。患者表现为早期起病的口腔溃疡（6/6）、发热（5/6）、炎症指标升高（6/6）;临床表型为白塞氏病（3/6）、早发炎症性肠病（1/6）、系统性红斑狼疮（1/6）、早发自身炎症性疾病（1/6）。患者血清多种炎症因子表达水平在疾病急性期增高（6/6）。PBMC中A20蛋白表达减少（6/6）;检测3例患者PBMC或原代T细胞中NF-κB信号途径,提示患者NF-κB信号途径过度激活。免疫学表型提示淋巴细胞稳态失衡,CD4/CD8比例倒置（4/6）,初始CD4+T细胞比例减低（4/5）,初始B细胞比例减低（6/6）,4例患者中3例Ig G1升高,1例Ig G2升高,2例Ig G4缺陷,1例Ig A升高。检测P2和P5原代T细胞在CD3+CD28+再刺激诱导细胞死亡（RICD）及FASL诱导细胞死亡情况,结果显示HA20患者原代T细胞对CD3+CD28+再刺激或FASL诱导的细胞死亡敏感性增加,以CD4+T细胞为著。结论:HA20临床异质性显著,急性发作期存在炎症指标及炎性因子显著升高,免疫学特点显示T、B细胞稳态失衡伴或不伴Ig G4缺陷,由TNFAIP3基因变异引起A20蛋白表达不足及NF-κB信号通路过度活化所致。患者原代CD4+T细胞对FASL诱导的细胞死亡及RICD敏感性增加。
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