【摘 要】
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许多研究表明,脂肪生成的增加与癌症风险的提升和不良预后有关。乳腺癌是全球女性群体当中常见的癌症之一。这种肿瘤所处的微环境相对特殊,肿瘤细胞本身很容易受到旁周脂肪细胞的影响。这个因素也导致乳腺癌的治疗更为复杂,使得这个疾病位列于高风险癌症当中。然而,乳腺癌与其微环境之间的内在联系究竟涉及了哪些信号分子,其具体的机制仍然尚未被阐述清晰。磷脂酸磷酸酶lipin-1能够参与催化磷脂酸转化为甘油二酯的过程,
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许多研究表明,脂肪生成的增加与癌症风险的提升和不良预后有关。乳腺癌是全球女性群体当中常见的癌症之一。这种肿瘤所处的微环境相对特殊,肿瘤细胞本身很容易受到旁周脂肪细胞的影响。这个因素也导致乳腺癌的治疗更为复杂,使得这个疾病位列于高风险癌症当中。然而,乳腺癌与其微环境之间的内在联系究竟涉及了哪些信号分子,其具体的机制仍然尚未被阐述清晰。磷脂酸磷酸酶lipin-1能够参与催化磷脂酸转化为甘油二酯的过程,而甘油二酯本身又是合成甘油三酯或者某些甘油磷脂所必需的前体。在这篇论文中,我们证明了,lipin-1能够与原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src发生相互作用,亦是Src的直接磷酸化底物。我们研究发现,肥胖相关的微环境因子以及其他能够激活Src的生长因子,如表皮生长因子、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子等,也会参与激活Src。通过对Src活性的调控,进一步促进lipin-1在Tyr398、Tyr413和Tyr795残基上的磷酸化。lipin-1的酪氨酸磷酸化会显著地增加其磷脂酸磷酸酶活性,加速磷脂和甘油三酯的合成。重要的是,当三个酪氨酸残基被突变成为苯丙氨酸时,会使得Src无法介导lipin-1上相应的调控位点的磷酸化,自然也就无法推动后续的增强甘油三酯及某些磷脂合成、促进细胞增殖和异种移植瘤生长等进程。这些结果展现了,Src在肿瘤微环境的刺激下,能够通过磷酸化修饰下游蛋白的方式直接提高乳腺癌细胞的脂肪生成,揭示了脂质代谢和乳腺癌增殖之间的机制联系。
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