背景肝细胞癌（以下简称肝癌）是全球癌症相关死亡的第三大原因。TDP-43作为RNA/DNA结合蛋白,在癌症进展中至关重要。然而,其在肝癌中的作用及相关机制尚未完全阐明。前期研究发现脂代谢调控子ABHD2的m RNA序列中可能存在TDP-43蛋白的结合位点。而TDP-43与ABHD2在肝癌中的关系迄今未有报道。目的本研究旨在探究TDP-43在肝癌发生发展过程中发挥的重要作用,并进一步阐明TDP-43通过调控脂代谢相关基因ABHD2促进肝癌恶性进展的分子机制,从而为肝癌的靶向治疗提供崭新思路。方法（1）细胞转染si RNA或过表达质粒,集落形成实验检测TDP-43对肝癌细胞增殖的影响;流式细胞术、WB、q PCR检测TDP-43对凋亡能力的影响。（2）裸鼠原位肝癌模型验证TDP-43对肝癌增殖和凋亡能力的影响。（3）生物数据库分析TDP-43与临床肝癌预后的关系。（4）RNA-seq分析敲低TDP-43后的表达差异基因及相关通路,结合q PCR筛选TDP-43下游靶基因。（5）q PCR、WB检测TDP-43对ABHD2表达水平的影响;IHC评估TDP-43与ABHD2的相关性。（6）RIP验证TDP-43与ABHD2 m RNA是否存在相互作用。敲低TDP-43后,用放线菌素D处理细胞,检测ABHD2 m RNA水平的变化。（7）双荧光素酶报告基因系统检测TDP-43对ABHD2 m RNA 3’UTR报告基因载体的荧光素酶活性的影响;结合ABHD2的m RNA序列分析TDP-43的结合位点。分别删除两个潜在结合位点后,再次检测荧光活性。（8）试剂盒检测ABHD2对肝癌细胞脂代谢及活性氧含量的影响。CCK8、克隆形成、流式细胞术、WB检测ABHD2对肝癌细胞增殖、凋亡能力的影响。（9）在肝癌细胞中敲低TDP-43后过表达ABHD2检测肝癌细胞的增殖、凋亡能力及脂代谢和活性氧水平的变化。（10）裸鼠原位肝癌模型检测过表达ABHD2能否逆转TDP-43缺失引起的增殖抑制和凋亡促进。结果（1）敲低TDP-43后,肝癌细胞的增殖能力减弱,凋亡水平增加。过表达TDP-43癌细胞增殖能力增强,凋亡水平下降。（2）体内实验证明敲低TDP-43抑制小鼠肿瘤生长,促进肿瘤凋亡。（3）GEO数据库提示TDP-43在肝癌中高表达;GEPIA和Kaplan-Meier Plotter生物数据库显示TDP-43的表达水平与肝癌患者的总生存率（P=0.00059）及无复发生存率（P=0.022）呈负相关。（4）RNA-seq显示TDP-43与脂代谢通路相关,敲低TDP-43后ABHD2显著下调。q PCR初步确定ABHD2为TDP-43的下游靶基因。（5）敲低TDP-43后,ABHD2的m RNA和蛋白表达水平均下调,过表达TDP-43后,ABHD2的m RNA和蛋白表达水平均增加。TDP-43与ABHD2在小鼠肿瘤组织及临床肝癌组织芯片中的表达存在很高相关性。（6）TDP-43与ABHD2 m RNA存在相互作用。敲低TDP-43,ABHD2 m RNA的稳定性下降。（7）敲低TDP-43,ABHD2 3’UTR报告基因载体的荧光素酶活性减少;过表达TDP-43,活性增加。但敲低或过表达TDP-43均不能改变删除位点1后的ABHD2 3’UTR报告基因载体的荧光素酶活性。（8）敲低ABHD2,肝癌细胞内FFA含量减少,ROS水平下降,细胞增殖能力减弱,凋亡水平增加。（9）敲低TDP-43后,肝癌细胞的FFA含量,ROS水平和增殖能力减弱,凋亡能力增加,而过表达ABHD2后,上述趋势被逆转。（10）过表达ABHD2可以改善TDP-43缺失对肝癌细胞增殖的抑制和凋亡的促进,并有效缓解裸鼠肿瘤组织内FFA的下调。结论TDP-43通过与下游靶基因ABHD2 m RNA 3’UTR区的位点1结合,增强m RNA的稳定性,促进ABHD2的表达。在肝癌中,TDP-43通过ABHD2影响脂代谢,进而促进肝癌细胞增殖,抑制肝癌细胞凋亡,最终影响肝癌的发生发展。