【摘 要】
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与正常组织相比,肿瘤在进化过程中形成了独特的微环境。肿瘤微环境（TME）是培养癌细胞的土壤,它深刻影响肿瘤的发生和生长。由于肿瘤比正常组织增殖和代谢更快,TME通常表现为偏酸性、高表达的过氧化氢（H2O2）、高水平的酶和谷胱甘肽（GSH）及严重的缺氧状态。TME独特的生理特点可促进肿瘤血管生成和转移,导致治疗耐药,但同时也可作为刺激源对肿瘤进行特异性的杀伤。因此,设计TME响应的智能纳米体系对癌症
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与正常组织相比,肿瘤在进化过程中形成了独特的微环境。肿瘤微环境（TME）是培养癌细胞的土壤,它深刻影响肿瘤的发生和生长。由于肿瘤比正常组织增殖和代谢更快,TME通常表现为偏酸性、高表达的过氧化氢（H2O2）、高水平的酶和谷胱甘肽（GSH）及严重的缺氧状态。TME独特的生理特点可促进肿瘤血管生成和转移,导致治疗耐药,但同时也可作为刺激源对肿瘤进行特异性的杀伤。因此,设计TME响应的智能纳米体系对癌症的高效特异治疗具有重大的意义。为此,本论文开展了以下工作:（1）构建了 pH/H2O2双刺激响应型抗肿瘤纳米复合体系ZIF-8@Mn-PDA（ZMP）,用于实现近红外（NIR）激发的光热治疗（PTT）/化学动力治疗（CDT）/离子干扰治疗（IIT）。首先合成了形貌均匀的ZIF-8,随后将ZIF-8用Mn掺杂的聚多巴胺（PDA）包覆。合成的ZMP具有良好的光热性能,在808 nm的激光照射下产生高温杀死癌细胞,实现PTT。在肿瘤酸性环境下,ZMP可释放出Zn2+和Mn2+,Zn2+可以破坏线粒体的功能,刺激活性氧的产生,诱导癌细胞死亡,实现了良好的IIT效果;同时,Mn2+可以催化TME中过表达的H2O2生成羟基自由基（·OH）,介导CDT。研究表明,ZMP纳米复合体系具有良好的生物相容性,对宿主器官和组织有较低毒性;体外和体内抗肿瘤实验表明,在808 nm的NIR激发下,该纳米复合体系实现了 PTT/CDT/IIT的联合治疗,有效的抑制了肿瘤的生长。（2）构建了 pH/H2O2响应的纳米复合体系Co/ZIF-8/ICG/Pt（CZIP）,用于克服肿瘤乏氧,实现增强的光动力治疗（PDT）/CDT的联合治疗。在808nm的激光照射下,光敏剂吲哚菁绿（ICG）可以产生单线态氧（1O2）介导PDT,诱导癌细胞凋亡。同时,负载的Pt催化TME中过表达的H2O2生成O2,缓解肿瘤缺氧,并促进PDT诱导的1O2产生。此外,纳米粒子可以在TME中降解释放Co2+。释放的Co2+可与H2O2反应生成·OH用于CDT。CZIP具有较高的生物安全性,且能有效的抑制肿瘤生长,将为癌症治疗提供新的途径。（3）构建了 pH/H2O2/GSH 响应的 MnSiO3-Pt@BSA-Ce6（MPBC）纳米复合体系,用于缓解肿瘤乏氧,实现MRI成像引导的增强的声动力治疗（SDT）/CDT的联合治疗。在超声辐照下,Ce6可通过SDT产生1O2诱发癌症细胞凋亡;负载的Pt具有过氧化氢酶样活性,可将TME中过表达的H2O2催化生成O2,生成的O2可以缓解肿瘤乏氧并促进1O2产生,增强SDT效果;同时,MnSiO3纳米球在酸性和GSH中可降解,释放出的Mn2+不仅能催化H2O2产生·OH用于CDT,而且可以进行MRI成像。体外体内的研究表明,基于MPBC的联合疗法可以安全有效的杀死肿瘤,在临床应用上有很大的潜力。
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