【摘 要】
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寨卡病毒（Zika virus,ZIKV）是一种通过蚊虫传播的黄病毒,也是目前发现的唯一能够通过性传播并能感染睾丸的黄病毒,这种病毒不仅能够导致胎儿先天脑部畸形和格林巴利综合征等神经系统疾病,也能够对睾丸造成不可逆的损伤而导致雄性不育。相比于其他病毒,ZIKV感染对雄性生殖能力的影响不容忽视。精原干细胞（spermatogonial stem cells,SSCs）和睾丸间质细胞（Leydig c
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寨卡病毒（Zika virus,ZIKV）是一种通过蚊虫传播的黄病毒,也是目前发现的唯一能够通过性传播并能感染睾丸的黄病毒,这种病毒不仅能够导致胎儿先天脑部畸形和格林巴利综合征等神经系统疾病,也能够对睾丸造成不可逆的损伤而导致雄性不育。相比于其他病毒,ZIKV感染对雄性生殖能力的影响不容忽视。精原干细胞（spermatogonial stem cells,SSCs）和睾丸间质细胞（Leydig cells,LCs）是与生殖息息相关的两类细胞,SSCs是一种能够传递遗传信息,并能不断分化成为精子的成体干细胞。体外分离培养SSCs,可为研究雄性精子生成提供细胞材料,也能够为治疗雄性不育提供帮助;LCs能够促进精子生成和雄性生殖器官发育,维持性功能和雄性第二特征,是睾丸中最重要的细胞类型之一。这两类细胞是否为ZIKV感染的主要靶细胞没有具体的定论,了解ZIKV对这两种细胞的感染特性,可为ZIKV感染造成雄性生殖障碍的相关研究提供参考。目前关于ZIKV在睾丸中复制的相关研究主要集中于免疫缺陷的小鼠身上,而关于ZIKV在生殖细胞上的研究相对较少。人的睾丸难以获取,且实验会受到多方面的限制;小鼠需要干扰素拮抗处理后才能成功感染ZIKV,与人类差异较大;灵长类动物成本较高,难以推广;本研究选用在基因组、生理生化、代谢及免疫系统方面与人类近似的树鼩作为实验材料,分离培养树鼩SSCs和LCs,得到高质量的细胞材料用于ZIKV体外感染实验,测定不同时间点ZIKV在细胞和上清液中的增殖情况,来探究ZIKV对树鼩生殖细胞的感染特性;研究ZIKV在SSCs中的潜伏规律,以及ZIKV感染LCs后睾酮分泌能力的影响,探讨ZIKV对雄性生殖细胞可能造成的危害;通过免疫荧光检测与ZIKV感染密切相关的受体AXL和TYRO3在SSCs和LCs中的表达,并使用这两种受体的特异性抑制剂R428和LDC1267处理细胞,探究ZIKV感染可能的途径;最后结合ZIKV在树鼩体内对生殖器官的感染特征,从细胞水平和动物水平两方面共同研究ZIKV对雄性生殖健康的影响,实验结果如下:（1）成功分离培养活性强和纯度高的树鼩SSCs和LCs,为后续ZIKV体外感染实验提供稳定的细胞材料;（2）初步探明了ZIKV在树鼩SSCs和LCs中的感染特性:ZIKV在SSCs中增殖稳定,感染96h后可见明显的细胞病变和死亡;LCs对ZIKV易感,短时间内病毒能在细胞中大量复制,并且感染后能够导致其睾酮分泌能力下降。（3）AXL和TYRO3两种受体均在SSCs和LCs中表达,通过抑制这两种受体的表达能够有效降低病毒对细胞的感染,在SSCs中抑制效果更为明显。（4）ZIKV感染雄性树鼩后,血清睾酮水平有所下降;病理HE染色显示睾丸、附睾和储精囊中有轻微的病理变化;免疫组化分析发现ZIKV能够感染睾丸的大部分细胞,在感染第2、4、7天病毒表达明显,在附睾和储精囊中也能够检测到少量病毒。综上所述,本研究成功分离培养树鼩SSCs及LCs;初步表明树鼩SSCs和LCs对ZIKV易感;ZIKV能够在SSCs中存活10天以上,并且感染后的SSCs活性下降,传代能力减弱;ZIKV感染LCs后能迅速导致细胞病变,并破坏其分泌睾酮的能力;AXL和TYR03受体的抑制剂能够抑制ZIKV与SSCs和LCs结合,阻止病毒进入细胞而降低感染;ZIKV能入侵雄性树鼩生殖系统,导致睾丸大部分细胞感染,产生局部的病理变化,并能降低血清中睾酮水平。这些实验结果表明树鼩SSCs和LCs是ZIKV感染的主要靶细胞,TAM家族受体AXL和TYR03可能在ZIKV感染生殖细胞中起重要作用,提示树鼩是研究ZIKV入侵雄性生殖系统导致不育的潜在动物模型。
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