【摘 要】
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[目 的]分析、探讨可变剪接（alternative splicing,AS）事件、剪接因子（splicing factor,SF）与卵巢癌（ovarian cancer,OC）预后之间的关系,为挖掘卵巢癌有效的预后生物标志物和作用机制提供理论及实验基础。[方法]1.从TCGA、TCGA SpliceSeq数据库下载卵巢癌样本的临床数据、转录组据数据和卵巢癌的可变剪接数据,并用Perl语言处理已下
【基金项目】
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国家自然科学基金（编号:81960469）； 昆明医科大学科技创新团队（编号:CXTD202008）；
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[目 的]分析、探讨可变剪接（alternative splicing,AS）事件、剪接因子（splicing factor,SF）与卵巢癌（ovarian cancer,OC）预后之间的关系,为挖掘卵巢癌有效的预后生物标志物和作用机制提供理论及实验基础。[方法]1.从TCGA、TCGA SpliceSeq数据库下载卵巢癌样本的临床数据、转录组据数据和卵巢癌的可变剪接数据,并用Perl语言处理已下载数据。2.对卵巢癌的可变剪接事件及生存信息进行单因素COX回归分析,分析可变剪接事件与卵巢癌患者预后之间的关系。3.Lasso回归分析获取构建COX 比例风险回归模型的最佳可变剪接事件数,并应用R软件构建卵巢癌的COX 比例风险回归模型,进一步通过时间依赖受试者工作特征（the time-dependent receiver operating characteristic,ROC）曲线评估预后模型的准确性。预后模型计算出的样本风险值中位数被作为样本分组的标准,卵巢癌患者分为高、低风险组进行比较。进行生存分析评估高、低风险组间的生存差异,并绘制卵巢癌患者的生存曲线。结合单因素、多因素独立预后分析,评估卵巢癌相关临床特征及COX比例风险回归模型计算的风险值是否为卵巢癌的独立预后因素。4.应用单因素COX回归分析探究剪接因子与卵巢癌预后显著相关可变剪接事件之间的关系。通过GO（Gene Ontology）富集分析和KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）富集分析探究卵巢癌预后相关的剪接因子的功能。[结 果]1.卵巢癌中共有10582个基因发生了 48049个可变剪接事件,卵巢癌中包含AA类型、AP类型、AD类型、AT类型、ES类型、ME类型、RI类型的可变剪接事件,且每种基因可发生1-6种剪接类型。2.单因素COX回归分析得到1524个可变剪接事件与卵巢癌预后显著相关（P＜0.05）。卵巢癌预后相关的7种剪接类型可变剪接事件中均有卵巢癌预后的正性因子及负性因子。TSEN54、MYB、SERF1B、ZNF630等基因发生的可变剪接事件TSEN54-43456-AA、ATRIP-64664-AD、ZNF630-88949-AP、LIMCH1-69114-AT、MYB-77867-ES、ATE1-91855-ME、SERF1B-72406-RI 与卵巢癌预后的相关性最显著。3.本研究构建卵巢癌cOX 比例风险回归模型计算出APs、AAs、ATs、ADs、ESs、MEs、RIs、所有剪接类型的样本风险值中位数分别是0.9116、1.0070、0.9864、1.0746、0.8929、1.0040、0.9725、0.8732。评估可变剪接事件风险值对卵巢癌预后的影响,EEF1B2|57137|AA、TTC14|67731|AD、PIGV|1300|AP 等可变剪接事件与卵巢癌预后正相关,MUTYH|2671|AA、IL17RC|63261|AD、LEF1|70286|AP 等可变剪接事件与卵巢癌预后负相关。ROC曲线显示8种卵巢癌预后模型的曲线下面积（Area Under Curve,AUC）波动在 0.680-0.757 之间,其中 MEs 和 ATs 曲线下面积最大,RIs的曲线下面积最小,构建的卵巢癌预后模型对评估卵巢癌的预后具有重要意义。4.生存分析显示7种剪接类型及所有剪接类型中高、低风险组间生存差异明显,差异均具有统计学意义（P＜0.05）。卵巢癌的独立预后因素分析中,单因素和多因素独立预后分析均显示患者年龄和卵巢癌COX比例风险回归模型计算得到的风险值可作为卵巢癌的独立预后因素,而分级和分期不是。5.单因素COX回归分析得到109个剪接因子与324个卵巢癌预后显著相关可变剪接事件间具有相关性,且剪接因子与可变剪接事件的对应关系不只是一一对应的,还存在一对多、多对多的情况。剪接因子对高、低风险事件均有正性、负性的调节作用,且大多为正性调节作用。对预后相关的109个剪接因子进行GO富集分析和KEGG富集分析,结果显示109个剪接因子参与了 RNA转运、降解、加工等多种生物过程。[结论]1.应用生物信息学方法成功筛选出与卵巢癌预后显著相关的可变剪接事件,发现大量的可变剪接事件与卵巢癌患者的预后相关,且卵巢癌预后相关可变剪接事件是卵巢癌的正性或负性预后因子,为探究可变剪接与卵巢癌间相互作用关系研究提供理论基础。2.卵巢癌患者的年龄和预后模型计算的风险值是卵巢癌的独立预后因素,它们可能是评价卵巢癌患者预后的指标。3.卵巢癌预后相关剪接因子参与RNA转运、降解、加工等多种生物过程,为卵巢癌的潜在治疗靶点。
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