【摘 要】
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目的:在肾透明细胞癌（ccRCC）的进展中,脂质的异常积累是其中一个重要的影响因素。然而,其背后的机制仍不清楚。随着医学的不断发展,有新的证据表明,长链非编码RNAs（lncRNAs）也参与了脂质代谢的调节。本研究发现lncRNA COL18A1-AS1在ccRCC中处于一个低表达的状态,并且COL18A1-AS1表达量越高,预后越好。本研究旨在阐明lncRNA COL18A1-AS1如何通过影响
【基金项目】
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国家自然科学基因项目（No.81927807）；
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目的:在肾透明细胞癌（ccRCC）的进展中,脂质的异常积累是其中一个重要的影响因素。然而,其背后的机制仍不清楚。随着医学的不断发展,有新的证据表明,长链非编码RNAs（lncRNAs）也参与了脂质代谢的调节。本研究发现lncRNA COL18A1-AS1在ccRCC中处于一个低表达的状态,并且COL18A1-AS1表达量越高,预后越好。本研究旨在阐明lncRNA COL18A1-AS1如何通过影响ccRCC的脂质代谢从而影响ccRCC的发生进展的。方法:通过qRT-PCR、Western blot、IHC等实验方法来检测组肿瘤组织和癌旁组织标本中COL18A1-AS1的表达水平,并分析其表达水平与患者临床分期、分级、各种临床特征以及总体生存率等之间的相关性。利用生物信息学分析COL18A1-AS1在肿瘤中低表达的原因并证实lncRNA与miRNA的结合,MSP实验和BSP实验进一步验证COL18A1-AS1在肿瘤组织中低表达的原因,RIP实验、双荧光素酶报告基因和荧光原位杂交实验验证了COL18A1-AS1和miR-1268的结合和共定位。CCK-8、Transwell、克隆形成、划痕实验、油红染色等实验验证COL18A1-AS1、miR-1286、KLF12在ccRCC中的增殖、迁移、侵袭能力及对脂质代谢的影响。小鼠体内实验验证了恢复COL18A1-AS1表观遗传作用能够抑制肿瘤细胞生长。结果:COL18A1-AS1在ccRCC中由于DNA的高甲基化而被下调,间接导致KLF12的表达水平降低。恢复COL18A1-AS1的表达可以竞争性地结合miR-1286进而增加Krüppel-like factor 12（KLF12）的表达。生物信息学分析、Western blotting和原位免疫荧光显示COL18A1-AS1/KLF12正向调节解偶联蛋白1（UCP1）介导的脂质褐变,从而促进肿瘤细胞“瘦身”并抑制肿瘤的进展。当肿瘤细胞发生"瘦身"时,脂滴变成了小块,脂质被消耗而不产生ATP能量,从而抑制ccRCC增殖生长,达到抑制肿瘤生长的效果。结论:COL18A1-AS1表达的减少是由其启动子内CpG岛的DNA甲基化引起的。恢复被表观遗传学沉默的COL18A1-AS1可以抑制肿瘤的增殖和转移,促进体外和体内的脂质褐变和消耗。综上所述,本研究对COL18A1-AS1-miR-1286/KLF12轴的研究结果揭示了ccRCC中脂质异常积累的一个潜在机制,并为ccRCC患者的治疗提供了一个新的方向。
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