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胰岛素(Insulin,INS)是治疗INS依赖型糖尿病(IDDM)的首选药物。临床应用疗效确切,作用迅速,临床常用剂型为皮下注射,每日需注射3～4次,给糖尿病患者长期用药带来痛苦和不便。INS的口服给药研究很多,包括一些新型给药系统的应用,如纳米粒(囊)、微乳、结肠定位释药系统等,尽管结果仍不理想,但人们对口服INS仍倾注了越来越多的兴趣。本研究根据人体消化道和INS结构的特点,设计一种可透过肠道屏障的INS给药系统。采用自微乳化技术,使含有INS的水性溶液与表面活性剂、助表面活性剂、油、水溶性生物粘附剂等混匀,经冷冻干燥制备含有药物、具有生物粘附性、且可自乳化的固体粉末。该粉末进入肠道后,可自乳化成纳米级微乳(<100nm)。该微乳为类似于o/w型或双连续型的、Winsor Ⅰ型纳米乳剂,在该体系中,INS的疏水链为油相所包围,而亲水端则伸入水相中,形成类似胶束的结构。该“胶束结构”的形成,使得INS的亲水、亲脂性均增加,可经细胞旁路或小肠膜下淋巴组织集结吸收到体内,达到降低血糖的目的。 比较二种血糖测定方法,即氧化酶法(GOD法)和邻甲苯胺法(O-T法)。二者均较灵敏,线性关系良好,测定结果一致,后者略高。O-T法操作简便,无须分离,但会产生溶血现象,而导致测定值缺失,且测定中所用试剂的毒性及刺激性均较大,在本研究中采用GOD法进行血糖的测定。 进行了INS在消化液中稳定性的研究,研究表明,胃液中降解极为迅速,对INS进行修饰及加入酶抑制剂均不能保护INS。INS在肠液中降解速度低于胃液中,微乳的形成及壳聚糖的加入均可抑制其降解。 在肠道吸收部位的研究中发现,INS溶液在大肠处给药可有微量吸收,但能引起动物血糖的明显下降,INS的水溶液和微乳液的吸收与药效无明显差异;在小肠处,INS溶液不能吸收,也不能引起大鼠血糖的降低,而制成微乳液后,可经小肠粘膜吸收,并引起血糖的明显下降。Caco-2细胞模型试验结果显示,自乳化制剂中所用辅料对细胞膜无毒性,INS无法通过被动扩散透过细胞膜。上海医药口二旧匕研究宽是博士学位论文 在肠回流液中加入表面活性剂和酶抑制剂后,大肠和小肠处的吸收与药效均未有明显改善。表面活性剂能引起粘膜通透性变化,但不能增加工NS的被动扩散。微乳溶液的形成,可降低药液的表面张力,在其中加入壳聚糖,则可使微乳的Zeta电位增加,使体系更为稳定,带正电的微乳液更易于在肠粘膜上铺展,有利于药物的吸收。 大鼠十二指肠给药的药理相对生物利用度为巧,5%,糖耐一量试验中,试验组未见明显血糖峰值;家兔口服给药的药理相对生物利用度为5‘71%;Beagle犬口服给药的相对生物利用度为11.05%,血液中药物浓度出现两个峰值,tmaX!二60min,Cmax皿=198孙U/ml,tmaxZ=16Omin,Cmax:=275pU/ml。 进行了pH敏感型阴离子和阳离子凝胶的合成及药物的载入试验。引起水凝胶释药性能突变的葡萄糖浓度为1.smg/ml,壳聚糖的加入有助于药物的脉冲释放。关键词:胰岛素,自微乳化,微乳,口服给药,壳聚糖、相对药理生物利用度,生物利用度,pH敏感水凝胶Insulin,Selfmieroemusi斤ing,Mieroemusion,Oral administrationChitosan,Relative Pharmaeologieal bioavailability,Glueose sensitive