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目的:妊娠期亚临床甲减（SCH）占妊娠期甲状腺功能异常疾病中2-3%,表现为TSH升高,T3、T4正常。临床工作中发现妊娠期亚临床甲减胎儿出现心律不齐,产时出现胎儿宫内窘迫的发生率较高,既往研究也表明甲状腺功能低下胎儿心脏畸形发病率较高,胎儿超声心动图有改变,但目前关于妊娠期亚临床甲减对胎儿心脏影响方面的研究较少,文献中检索到多是妊娠期甲减方面的相关研究。本研究通过临床病例回顾性分析了解左旋甲状腺素（LT4）早期治疗对妊娠期亚临床甲减胎儿心脏功能的影响,并进一步探讨影响妊娠期亚临床甲减胎儿心脏发育的因素。既往研究表明BMP信号通路、GATA家族基因,NKX家族基因都与心脏发育密切相关。骨形态发生蛋白（BMPs）在脊椎中胚层诱导和心脏发育中起核心作用,还是一个直接的甲状腺激素靶标,甲状腺激素可以通过作用于BMP4而促进细胞分化。BMP配体可与Ⅱ型受体结合,激活I型受体,使BMP受体调节的Smads4信号转导通路激活,然后诱导下游基因的转录。含锌指结构的转录因子（Gata4）和转录因子相关位点5（Nkx2-5）已被证明是BMP信号通路的下游靶基因,BMP4可诱导心肌祖细胞表达Nkx2-5和Gata4。因此,本研究第二部分通过动物实验研究进一步观察左旋甲状腺素早期治疗妊娠期亚临床甲减对后代心脏发育相关的BMP4/Smad4通路中与心脏发育相关蛋白Gata4和Nkx2-5表达水平的变化规律,以便深入了解妊娠期亚临床甲减对胎儿心脏的影响及机制,为妊娠期亚临床甲减胎儿监护提供一定依据。方法:1.回顾性分析于2016年6月至2018年7月在原解放军第二O二医院妇产科分娩的妊娠期亚临床甲减患者的临床资料。共有115名孕妇符合条件并在妊娠期间定期随访,具备完整资料。其中有LT4早期干预治疗亚临床甲减组（SCH+LT4组）病人40例,亚临床甲减组（SCH组）32例和正常妊娠对照组43例。LT4早期干预治疗亚临床甲减组入组病人均是在妊娠6-7周检查并确诊为妊娠期亚临床甲减者,并在8周前开始药物干预治疗的患者。各组研究对象均每隔4周复查甲状腺功能指标。比较妊娠32周时各组孕妇血清离子检测,血糖（空腹血糖）,血脂,凝血等血液生化指标检查结果。对比各组孕妇妊娠24周和32周时胎儿超声心动图检查结果。对比各组妊娠分娩结局,包括妊娠期高血压,妊娠期糖尿病,羊水量,新生儿出生体重等围生期情况。2.制备妊娠期甲减及妊娠期亚临床甲减大鼠动物模型。将雌性Wistar大鼠模型分为假手术组、甲减组、亚临床甲减组（SCH）、LT4干预（E10）组（妊娠第l0天开始LT4治疗）、LT4干预（E13）组（妊娠第l3天开始LT4治疗）和LT4干预（E17）组（妊娠第l7天开始LT4治疗）,每组30只,共180只。每组动物根据观察胎鼠、仔鼠心脏的不同时间又分为6个亚组:E16（妊娠第16天）、E18（妊娠第18天）、P0（产后当天）、P5（产后第5天）、P7（产后第7天）和P10（产后第10天）。测定各组孕鼠产时当天血清TSH、TT4水平,比较各组各不同时间点子代大鼠心脏重量,心脏重量/体重比,各代谢酶活表达及胎鼠、仔鼠心肌细胞组织病理学变化。为阐明LT4对SCH孕鼠心脏发育的影响,采用免疫组织化学、实时定量聚合酶链反应和蛋白免疫印迹Western blotting方法检测了BMP4/Smad4信号通路相关蛋白的表达水平,比较了心肌发育相关蛋白GATA4、Nkx2-5的表达,探讨LT4调控SCH孕鼠子代心脏发育的可能分子机制。结果:1.SCH+LT4组基础血清TSH水平明显高于对照组（P<0.05）;SCH+LT4组基础血清TSH水平略高于SCH组,但二者比较无显著性差异（P>0.05）;在接受LT4治疗后血清TSH水平明显下降,从孕24周至孕末期始终与对照组水平相当,且明显低于同时点SCH组孕妇水平。2.SCH+LT4组比SCH组的妊娠高血压和妊娠糖尿病的发病率减低,差异具有统计学意义（均P<0.05）,SCH组羊水量异常,胎儿生长受限,产后出血发病率高于对照组和SCH+LT4组,差异具有统计学意义（均P<0.05）;SCH+LT4组和SCH组胎儿产时胎儿宫内窘迫发生率高于对照组,差异具有统计学意义（均P<0.05）。3.仔鼠出生当日SCH孕鼠血清TSH水平与假手术组相比显著升高。SCH+LT4组孕鼠血清TSH水平较SCH组明显降低,接近假手术组。4.SCH+LT4组子代大鼠心脏与SCH组子代大鼠心脏相比,早期LT4干预组子代大鼠心脏重量增加,心脏重量/体重比增加,琥珀酸脱氢酶（SDH）、Na+/K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性增加。子代大鼠心脏组织HE染色显示SCH+LT4组子代大鼠心脏比SCH组子代大鼠心脏心肌细胞皱缩和核染色、充血、淤血和空泡变性减少。5.SCH+LT4孕鼠子代大鼠心肌中与心脏发育相关Gata4和Nkx2-5的m RNA和蛋白表达较SCH组增加,且越早期干预表达水平越高。6.SCH+LT4孕鼠子代大鼠心肌中BMP4/Smad4信号通路相关蛋白表达较SCH组增加,且越早期干预表达水平越高。结论:1.LT4的早期治疗能够维持妊娠期亚临床甲减患者妊娠全程血清TSH水平,同时可以改善妊娠期亚临床甲减妊娠期高血压、妊娠期糖尿病发生率,可减少胎儿生长受限、产后出血、羊水量异常的发生。2.《2015年胎心监护应用专家共识》中明确指出,胎儿宫内窘迫可以较敏感地反映胎儿心脏功能的变化。本研究中SCH+LT4组和SCH组产时胎儿宫内窘迫发生率均高于正常妊娠组,反映出妊娠早期的TSH水平异常可能影响胎儿心脏发育,妊娠期亚临床甲减对胎儿心脏功能可能有影响。3.早期LT4干预可显著降低血清TSH水平,可提高子代大鼠心脏重量、心脏重量/体重比、琥珀酸脱氢酶（SDH）、Na+/K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性,但减少心肌细胞皱缩和核染色、充血、淤血和空泡变性。4.早期LT4干预能显著提高SCH子代大鼠心肌组织中与心脏发育相关Gata4和Nkx2-5的m RNA和蛋白表达。5.早期LT4干预能增加BMP4/Smad4信号通路相关蛋白的表达,可能参与调控SCH妊娠大鼠子代心脏的发育过程,改善其子代心脏发育。