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本文以三类药物为研究目标,较为系统的研究了其合成工艺以及结构表征,为以后的工艺改进以及工业化打下基础。
一,一类药物甲磺酸氟马替尼的合成与结构研究:
针对治疗慢性粒细胞白血病(CML)药物甲磺酸伊马替尼出现的副作用和抗药性等缺陷,我们以该药物的结构为基础,进行了优化设计,设计并合成出了一系列伊马替尼类似物,通过实验筛选,优选出了化合物甲磺酸氟马替尼,在已经进行的体外活性试验以及动物实验中,它表现出比伊马替尼更高的活性以及更强的选择性。
在参考文献的基础上,通过C-N偶联、还原、环合及成盐等反应合成了目标产物甲磺酸氟马替尼,并对合成路线和合成工艺作了优化。实验结果表明,优化后的合成工艺操作简单,反应条件温和,生产成本较低,适合工业化生产。
使用元素分析、红外光谱、紫外光谱、质谱和核磁共振1H谱、13C谱等现代分析手段,对甲磺酸氟马替尼的结构进行了确认。
通过挥发法得到了样品的单晶,并测定了其晶体结构,进一步确证了甲磺酸氟马替尼结构,了解了该化合物的空间构型,为进一步研究此类药物打下基础。
二,血小板生成素非肽类模拟物Eltrombopag的合成研究:
血小板减少症是恶性肿瘤患者经过放、化疗后经常出现的副作用,血小板生成素(TPO)是体内重要的造血调控因子,能调节和促进血小板的生长和增殖。血小板生成素的非肽小分子模拟物Eltrombopag目前处于Ⅲ期临床试验阶段,极有可能成为第一个口服血小板生成素类药物上市,用于治疗血小板减少症,有很好的市场应用前景。
鉴于此,我们参考已知的文献,通过九步反应合成了目标化合物Eltrombopag,并对文献的合成工艺进行了初步的优化和改进,为今后的工业化做好了前期准备。
使用质谱和核磁共振谱等分析手段,确证了目标产物Eltrombopag以及中间产物的结构。
三,黄嘌呤类药物的工艺研究:
黄嘌呤类化合物是一类经典的治疗哮喘以及相关疾病的药物,最近的研究表明,新型的选择性PDE抑制剂类茶碱药物可能会有更好的疗效,并且副作用会大大降低,黄嘌呤类化合物也可以用作日常的保健用品。研究其合成和优化具有很好的理论和实际意义。
甲基-3-异丁基黄嘌呤(IBMX)是最先上市的治疗哮喘以及相关疾病的药物之一,现在仍在使用;1,3-二丙基-7-甲基黄嘌呤现在已被用作保健食品的添加剂,两者都有很好的应用前景。
从易得的原料,通过重排,加成,环化,亚硝化,还原,成环,烷基化等步骤,合成了两个黄嘌呤类化合物。合成工艺在文献的基础上,根据实际情况进行了优化改进,使成本降低,操作简单可行,产品质量好。
使用元素分析、红外光谱、质谱和核磁共振谱等现代分析手段,对两个化合物的结构进行了确认。