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前言多年来,药学工作者对市售的化学组分及含量都相同的片剂进行研究,结果发现有些片剂的生物利用度存在显著的差异。在临床应用中也发现,相同剂型不同生产厂家生产的同类药品其生物利用度也不同,甚至有些同一厂家生产的不同批号的药品,在用法、用量相同的情况下,药物的吸收速度与吸收量也存在差别,即它们的生物利用度不同。药物吸收越多越快,血药浓度-时间曲线峰值越高,出峰时间越早。有时仅因赋形剂的改变,也可引起生物利用度的改变,这说明仅以生物利用度不能完全衡量药品的临床实际应用效果,因此我们有必要对药品的生物等效性进行研究。生物等效性研究是评价药品质量的重要手段,它通过对两个药物或同一药物不同剂型的药代动力学指标如血药浓度-时间曲线下面积（AUC）,峰浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax)进行等效性分析,来考察含同一药物活性成分的不同产品的质量是否一致。因此生物等效性的试验设计、评估,是新药特别是同种等效药品申报与评审的重要内容。药物制剂的生物利用度和生物等效性研究已成为药品研制、开发管理方面的重要工作。双氯芬酸钠（diclofenac sodium,DS）为苯乙酸类衍生物,系非甾体抗炎镇痛药,主要通过抑制环氧化酶途径而抑制花生四烯酸的代谢,有解热、镇痛和抗炎作用,主要用于类风湿性关节炎、神经炎、红斑狼疮及癌症、手术后疼痛、各种原因引起的发热的治疗。正是由于双氯芬酸钠有这些疗效,多个国家已经把双氯芬酸钠制成缓释制剂并投放于市场。缓（控）释制剂因采用了新技术而改变了其体内释放吸收过程,所以有必要进行体内生物利用度研究,以证实其缓（控）释特征及其与参比制剂是否具有生物等效性。对缓释制剂进行生物等效性研究时除了要进行单次给药试验外,还要进行多次给药试验。多次给药比较符合临床给药情况,其目的是要确定缓释制剂达稳态时的生物利用度和血药浓度的波动程度及维持时间。实际上,缓释制剂的临床用药并非单一剂量,而是反复服用几天甚至几十天。因此考察其血药浓度达稳态时的生物等效性更具有实际意义。试验目的1、考察双氯芬酸钠缓释片受试制剂与参比制剂单次给药、多次给药达稳态后的相关药代动力学参数及相对生物利用度。2、评价双氯芬酸钠缓释片受试制剂与参比制剂单次给药、多次给药达稳态后是否具有生物等效性,为双氯芬酸钠缓释片受试制剂的临床应用提供理论依据。试验方法由于本制剂为特殊的口服缓释剂型,根据《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》（2005年）的相关规定,本试验在单次给药和多次给药达稳态两种条件下进行:1、单次给药试验:采用双处理、双周期、双序列的试验设计将18名健康受试者随机分成两组,分别服用双氯芬酸钠缓释片受试制剂与参比制剂100 mg后进行生物等效性研究;2、多次给药达稳态试验:单次给药试验后,经过清洗期（应为7个半衰期）后,两组健康受试者分别服用双氯芬酸钠缓释片受试制剂与参比制剂100 mg/次,每天1次,连续4天（大于7个半衰期）,确定健康受试者血药浓度已达稳态后进行生物等效性研究。试验结果1、单次给药试验18名健康受试者分别口服双氯芬酸钠缓释片受试制剂和参比制剂100 mg后血浆中双氯芬酸钠的Tmax分别为（2.08±0.65）和（2.11±0.78）h,Cmax分别为（472.14±184.86）和（471.59±159.94）μg·L-1,T1/2分别为（8.36±1.60）和（8.76±1.82）h,MRT分别为（13.05±2.68）和（13.72±3.16）h;用梯形法计算,AUC0-t分别为（4521.17±2265.79）和（4589.69±2124.12）μg·h·L-1,AUC0-∞分别为（5448.87±2850.13）和（5720.56±2992.74）μg·h·L-1;以AUC0-t计算,与参比制剂相比,受试制剂的相对生物利用度平均为（98.00±11.18）%。采用方差分析和双单侧检验法进行生物等效性评价,结果表明受试制剂与参比制剂相比,受试制剂AUC0-t的90%置信区间为参比制剂相应参数的93.2%～101.8%,受试制剂AUC0-∞的90%置信区间为参比制剂相应参数的91.9%～99.5%,受试制剂Cmax的90%置信区间为参比制剂相应参数的93.3%～103.5%,Tmax经非参数检验,两制剂间差异无统计学意义。根据试验方案设定要求,以AUC0-∞、Cmax为指标评价生物等效性。即:受试制剂AUC0-∞的90%可信限若为参比制剂的80%～125%,Cmax的90%可信限若为参比制剂的70%～143%,参数Tmax采用非参数法进行检验无统计学意义,则认为受试制剂与参比制剂等效。本单次给药试验的试验结果符合上述等效性判定标准。2、多次给药达稳态试验18名健康受试者以100 mg/天的剂量口服双氯芬酸钠缓释片受试制剂和参比制剂,连续给药4天,在给药的第4天即可达到稳态血药浓度;给药第4天健康受试者的主要药代动力学参数分别为:Tmax为（2.28±0.88）和（2.17±0.75）h,Css max为（595.77±224.95）和（575.93±203.01）μg·L-1),Css min为（84.50±46.71）和（84.34±53.62）μg·L-1,Css av为（257.64±134.41）和（261.09±129.89）μg·L-1,T1/2为（9.88±2.82）和（9.56±2.63）h,MRT为（15.47±4.63）和（14.74±3.95）h;用梯形法计算,AUCss为（6183.36±3225.84）和（6266.25±3117.40）μg·h·L-1,DF为（2.14±0.61）和（2.02±0.51）;以AUCss计算,与参比制剂相比,受试制剂的相对生物利用度平均为（98.25±5.82）%。采用方差分析和双单侧检验法进行生物等效性评价,结果表明受试制剂与参比制剂相比,受试制剂AUCss的90%置信区间为参比制剂相应参数的95.7%～100.5%,受试制剂Cmax的90%置信区间为参比制剂相应参数的98.5%-107.6%,Tmax经非参数检验,两制剂间差异无统计学意义。根据试验方案设定要求,以AUCss、Cmax为指标评价生物等效性。即:受试制剂AUCss的90%可信限若为参比制剂的80%～125%,Cmax的90%可信限若为参比制剂的70%～143%,参数Tmax采用非参数法进行检验无统计学意义,则认为受试制剂与参比制剂等效。本多次给药达稳态试验的试验结果符合上述等效性判定标准。结论依据上述试验结果,可以判定受试制剂双氯芬酸钠缓释片（山西亚宝药业集团股份有限公司研制,规格:100 mg/片,批号:061001）与参比制剂双氯芬酸钠缓释片（加拿大奥贝泰克制药有限公司生产,商品名:奥贝,规格:100 mg/片,产品批号:GZ8303,进口商品注册证号:H20020541）在健康人体具有生物等效性。