【摘 要】
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造血干细胞移植（Hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）是目前治疗血液系统疾病的重要手段。临床上,移植物抗宿主病（Graft versus host disease,GVHD）和感染是HSCT后的常见并发症。GVHD是一种炎症性疾病,GVHD发生后又会导致感染机率增大,致使机体的炎症反应极其复杂。本实验室前期发现,在小鼠造血干细胞移植模型中,移植G
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造血干细胞移植（Hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）是目前治疗血液系统疾病的重要手段。临床上,移植物抗宿主病（Graft versus host disease,GVHD）和感染是HSCT后的常见并发症。GVHD是一种炎症性疾病,GVHD发生后又会导致感染机率增大,致使机体的炎症反应极其复杂。本实验室前期发现,在小鼠造血干细胞移植模型中,移植GVHD组小鼠重建的固有免疫细胞,（如巨噬细胞）,对于LPS刺激的敏感性要远远高于对照组,所以推测重建后的固有免疫细胞处于高炎症反应的状态。目前,炎症反应与葡萄糖代谢的联系被广泛关注。课题基于小鼠半相合造血干细胞移植模型,探究移植GVHD组小鼠的高炎症反应状态与糖代谢途径的相关性。首先,我们确认了 HSCT后固有免疫细胞的炎症反应状态:体外LPS刺激下GVHD组固有免疫细胞（巨噬细胞、单核细胞）有更高水平的促炎性细胞因子TNF-α、IL-6的分泌;在移植后建立的大肠杆菌感染小鼠模型中,对于WT组安全的大肠杆菌剂量,但GVHD组会产生更高水平的促炎性细胞因子TNF-α、IL-6与高死亡率;在移植后GVHD组去除巨噬细胞的大肠杆菌感染模型中,巨噬细胞在细菌清除及炎性细胞因子的产生中发挥重要作用。以上结果说明GVHD组对炎症介质的刺激更敏感,表现出高炎症免疫反应,并且巨噬细胞在促炎性细胞因子的产生中发挥重要作用。为了确认HSCT后的炎症反应与糖代谢的相关性,首先检测了移植后机体的血糖水平,发现GVHD组血糖水平有明显降低,提示GVHD组葡萄糖代谢与对照组相比存在差异。实验室前期发现,GVHD组巨噬细胞存在M1极化状态,向M2极化存在障碍。在文献报道中,M1巨噬细胞是炎性巨噬细胞,偏向于糖酵解。推测GVHD组可能更偏向于糖酵解途径;其次,在LPS或IFN-γ刺激下,GVHD组表现出更高水平的炎症状态。随着葡萄糖浓度升高,巨噬细胞产生的促炎性细胞因子TNF-α、IL-6也随之升高。以上结果表明GVHD组的高炎症反应与葡萄糖代谢相关。最后,进一步探究HSCT后糖代谢途径的变化:首先在LPS刺激前后,检测GVHD组巨噬细胞的糖酵解相关基因表达、葡萄糖消耗、乳酸产生和ATP含量,表明GVHD组腹腔巨噬细胞主要进行糖酵解;另使用糖酵解抑制剂可显著抑制各组的促炎性细胞因子水平,且能提高GVHD组生存率;最后GVHD组腹腔巨噬细胞在LPS刺激后,线粒体膜电位显著降低,细胞死亡水平显著高于对照组,提示GVHD组在LPS刺激后,线粒体功能存在障碍。上述结果说明GVHD组巨噬细胞的高炎症反应与糖酵解途径增强相关,氧化磷酸化途径可能存在障碍,不过还需要进一步验证。综上所述,本研究初步揭示了造血干细胞移植后葡萄糖代谢特征的改变对炎症反应的影响。在供者T细胞介导的GVHD组的血清学和细胞学中表现出明显的高炎症反应,这种高炎症反应与细胞本身代谢相关。我们据此认为,葡萄糖代谢途径可以调节巨噬细胞中炎性免疫反应,且GVHD组表现出利用糖酵解途径的偏好,在糖酵解途径抑制时,GVHD组中炎症水平显著降低,并且可以提高GVHD组的生存率。本课题的研究为临床GVHD并发症的治疗提供新靶点和实验依据。
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