【摘 要】
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聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP-1）是DNA碱基切除修复通路中的关键酶,抑制PARP-1活性使得同源重组修复缺陷型肿瘤（如乳腺癌易感基因1/2突变型肿瘤）损伤的DNA片段不能得到有效的修复。伴随着Olaparib,Niraparib,Rucaparib及Talazoparib的相继上市,PARP-1成为了热门的抗肿瘤靶点。本文以上市药物Olaparib为先导化合物,根据生物电子等排原理,设计并合
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聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP-1）是DNA碱基切除修复通路中的关键酶,抑制PARP-1活性使得同源重组修复缺陷型肿瘤（如乳腺癌易感基因1/2突变型肿瘤）损伤的DNA片段不能得到有效的修复。伴随着Olaparib,Niraparib,Rucaparib及Talazoparib的相继上市,PARP-1成为了热门的抗肿瘤靶点。本文以上市药物Olaparib为先导化合物,根据生物电子等排原理,设计并合成了系列芳环并2-硫代四氢嘧啶-4（1H）-酮类PARP-1抑制剂,并对目标化合物1a～1f、2a～2e及3a～3e进行了初步的体外细胞活性评价。体外细胞活性结果表明:6-氟-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4（1H）-酮母核化合物活性较好,当化合物末端取代基为异丙基、四元环、五元环、六元环及α-三氟甲基取代的四元环时,活性较阳性对照Olaparib相当。在细胞活性的基础上,进一步挑选了活性好的化合物2-15、2-22、1a、1c及1d进行体外肝微粒体代谢稳定性评价及代谢产物的鉴定。结果表明,较Olaparib相比,目标化合物的代谢速率过快。对2-22进行代谢产物鉴定,结果表明,氧化及酰胺水解为其主要代谢方式。为保持化合物活性的同时改善化合物代谢稳定性,进一步设计了系列苄位氘取代的2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4（1H）-酮母核结构化合物4a～4e。结果表明,化合物的活性得以保持,但4b代谢速率较未氘代的化合物2-15更快。因此仍需对所设计的化合物进行进一步结构修饰及成药性优化。
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