【摘 要】
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背景 早发性卵巢功能不全（POI）是一种女性40岁之前的卵巢功能下降为特征的疾病,POI可以引起女性体内的激素紊乱,卵子发生障碍,原始卵泡数量下降,不能正常排出卵子或卵子质量异常,严重者甚至导致受孕失败,对女性的身心健康造成危害。关于POI的病因有许多假说,包括遗传、免疫、癌症等多种因素,具体发生机制尚不清楚。载脂蛋白E（APOE）是人体重要的多态性蛋白,参与脂类代谢和激素合成过程。编码载脂蛋白E
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背景 早发性卵巢功能不全（POI）是一种女性40岁之前的卵巢功能下降为特征的疾病,POI可以引起女性体内的激素紊乱,卵子发生障碍,原始卵泡数量下降,不能正常排出卵子或卵子质量异常,严重者甚至导致受孕失败,对女性的身心健康造成危害。关于POI的病因有许多假说,包括遗传、免疫、癌症等多种因素,具体发生机制尚不清楚。载脂蛋白E（APOE）是人体重要的多态性蛋白,参与脂类代谢和激素合成过程。编码载脂蛋白E的三种等位基因ε2,ε3和ε4维持了该基因的多态性,其中ε4与阿尔兹海默症高度相关。女性卵巢是重要的激素分泌器官,卵巢中含有丰富的APOE,人卵巢颗粒细胞中也可以合成APOE,它可以协助胆固醇转运至卵泡,促进类固醇的生成,对女性生殖系统有着重要的作用。本研究旨在探讨Apo E基因多态性与POI之间的关联,更近一步研究POI的发病机制。方法 1.临床收集对照组178人,POI组182人的血样本,该研究经安徽医科大学伦理委员会批准,所有受试者均获得书面知情同意书。提取受试者血样中DNA。采用Sanger测序法进行了Apo E基因型鉴定。比较对照组和POI组患者之间Apo E基因型频率差异。2.将人Apo E2,Apo E3,Apo E4三种基因转CHO细胞系中,共聚焦显微镜鉴定,确定构建稳定表达Apo E2,Apo E3,Apo E4的CHO细胞系。3.对携带不同Apo E基因型的CHO细胞进行RNA-seq测序,检测不同细胞的RNA水平的改变。利用Mito SOX-Red检测携带不同Apo E基因型CHO细胞的线粒体ROS水平、TMRE染料检测细胞线粒体膜电位差异。利用蛋白免疫印迹（Western blot,WB）方法检测细胞微管相关蛋白1A/1B-轻链3（LC3）、琥珀酸脱氢酶复合体A（SDHA）、超氧化物歧化酶（SOD2）、线粒体融合蛋白-2（MFN2）、细胞分裂周期2（CDC2）、细胞周期蛋白依赖激酶6（CDK6）的蛋白改变,评估Apo E基因多态性对卵巢细胞多方面功能的影响及其潜在作用机制。结果 1.携带Apo E4（ε3/ε4+ε4/ε4）基因型的POI人数明显多于对照组,差异具有统计学意义（p＜0.05）。2.成功构建的稳定转染Apo E2,Apo E3,Apo E4基因和对照组N1-EGFP的CHO细胞系,并用流式细胞术分选绿色荧光细胞,共聚焦显微镜鉴定带有Apo E-EGFP的CHO细胞。3.火山图结果显示Apo E4细胞中有4186个上调基因和4336个下调基因。4.CHO-Apo E4细胞的LC3-II蛋白表达升高,P62表达降低,自噬通路m TOR下游蛋白P-4EBP1,P-P70S6K降低。5.CHO-Apo E4细胞中线粒体活性氧（ROS）升高,线粒体膜电位降低,线粒体功能蛋白SDHA,SOD2,MFN2表达均显著降低。6.CHO-Apo E4细胞中的细胞周期相关蛋白CDK6和CDC2表达均增加。结论 Apo E4基因型与POI发病具有相关性。Apo E4可能通过抑制m TOR通路,诱导卵巢细胞过度自噬的发生。Apo E4基因型导致卵巢细胞线粒体功能受损,卵巢细胞受到氧化应激损伤,氧化和抗氧化系统失衡,细胞周期紊乱,最终导致卵巢功能减退。
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