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背景衰老相关认知损害（age-associated cognition impairment,AACI）是老年人常见的健康威胁,严重影响个人的生活质量,并逐渐成为一个日益严峻的社会问题。因此,研究衰老相关记忆损害的确切机制及加重缓解因素显得尤为重要。生命早期应激对认知和情绪功能有着深远的影响。研究表明,生命早期应激（Early life stress,ELS）会加速小鼠成年期和老年期的认知功能损害,而丰富环境不仅可以改善健康老年动物的社交能力和空间认知功能,且对生命早期应激加速的老年期小鼠认知损害有改善作用。但迄今为止,对于生命早期应激加速衰老的确切机制,及丰富环境是否对生命早期应激相关的整个生命阶段的行为损害具有改善作用尚不清楚。蛋白激酶B（protein kinase B,Akt）/糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β）信号通路是参与衰老相关认知损害最重要的信号通路之一,可参与许多与认知功能损害相关的基本生理病理过程。Akt/GSK-3β调节认知功能最直接的机制是通过影响突触和线粒体功能。但是Akt/GSK-3β信号通路相关的突触功能和线粒体功能改变是否参与了丰富环境改善的生命早期应激相关AACI尚不清楚。目的首先观察中生命早期应激对衰老相关行为整个生命周期的改变及丰富环境改善作用的动态影响;其次探索Akt/GSK-3β信号通路在丰富环境改善生命早期应激衰老相关认知损害中的作用;最后探索Akt/GSK-3β信号通路相关的突触功能和线粒体功能改变在丰富环境改善生命早期应激衰老相关认知损害的作用。方法采用母子分离模型,将快速老化小鼠P8（Senescence accelerated mice P8,SAMP8）小鼠随机进行生命早期应激和自然饲养处理。经早期应激的小鼠在出生后第七天与母鼠分开,每天3小时（9:00am-12:00am）,为期10天。子鼠2月龄时,经早期应激和自然饲养的小鼠都给予丰富环境干预或正常环境饲养处理。丰富环境的小鼠饲养在大笼中,笼内定期更换不同种类和颜色的玩具,如跑步轮、小鼠隧道、白杨积木玩具、圆环等。最终形成了四组:自然饲养（对照组,CON）、自然饲养+丰富环境（丰富环境组,CON+E）、母子分离+丰富环境（生命早期应激+丰富环境组,MS+E）,和母子分离（生命早期应激组,MS）四组。小鼠分别在青年期（3月龄）、中年期（6月龄）和老年期（9月龄）时完成以下行为学和分子实验。首先进行行为学评估,包括运动协调功能（平衡木实验）、情绪水平（旷场实验、黑白巷实验、高架十字迷宫实验、蔗糖偏好实验）和认知功能（Y迷宫和Morris水迷宫实验）;随后利用Western blotting技术检测海马Akt/GSK-3β 信号通路蛋白（Akt、p-Akt、GSK-3β、p-GSK-3β）水平变化,再利用透射电子显微镜观察海马神经元、突触和线粒体的形态结构,Western blotting技术和RT-PCR技术分别检测突触相关蛋白（PSD-95、Arc）、线粒体相关蛋白（Mfn2、Drpl、Bax、Bcl-2）等蛋白和 mRNA水平的表达。结果1.行为学年龄效应上,老年组小鼠平衡功能及学习记忆功能均较青年组小鼠差,焦虑抑郁水平较青年组小鼠高,部分行为功能在中年期即开始变差。处理效应上,生命早期应激在中年期和老年期可以加剧以上衰老相关行为学损害,而丰富环境可以延缓生命早期应激导致的衰老相关行为学改变,且在老年期更为明显。2.形态结构年龄效应上,老年组小鼠海马线粒体的形态结构发生显著变化,核膜不完整,较多空泡化,突触后致密物变薄,线粒体内容物消失。中年组小鼠神经元、突触和线粒体的形态结构基本正常,仅有少数线粒体轻度肿胀。而青年组小鼠神经元、突触和线粒体的形态结构正常,可以观察到完整的核膜,核仁。处理效应上,生命早期应激可以加剧以上衰老相关形态结构损害,而丰富环境可以部分缓解生命早期应激导致的衰老相关结构改变,两种处理效应在中年期就都已经显现。3.分子蛋白年龄效应上,老年组小鼠海马Akt/GSK-3β信号通路蛋白（Akt、p-Akt、GSK-3β、p-GSK-3β）、线粒体融合蛋白Mfn2、抗凋亡蛋白Bcl-2、突触可塑性相关蛋白（PSD-95、Arc）的蛋白水平和mRNA水平较青年组小鼠增高,而线粒体分裂蛋白Drp1和凋亡蛋白Bax的蛋白水平和mRNA水平较青年鼠下降,且部分蛋白和mRNA的水平在中年期即开始发生变化。处理效应上,生命早期应激在中年期和老年期都可以加速以上衰老相关分子学变化,而丰富环境在中年期和老年期也都可以部分缓解生命早期应激导致的衰老相关分子学改变。结论生命早期应激可加速衰老相关的行为学（平衡功能、焦虑抑郁行为及学习记忆功能）损害,而丰富环境可改善生命早期应激加速的这些衰老相关行为学改变。Akt/GSK-3β信号通路相关的突触功能和线粒体功能改变可能参与了丰富环境对生命早期应激加速的衰老相关认知损害的改善。