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目的:明确内质网应激CHOP信号通路在香烟烟雾诱导COPD和COPD相关性肺动脉高压发病中的作用及机制。方法:将野生型C57BL/6J雄性小鼠42只,随机分为7组,分别为4月对照组、吸烟4月组、吸烟4月PBA干预组(吸烟4个月,起始即灌胃添加PBA)、6月对照组、吸烟6月组、吸烟6月PBA早干预组(吸烟6个月,起始即灌胃添加PBA)、吸烟6月PBA晚干预组(吸烟6个月,4个月后灌胃添加PBA)。检测各组小鼠肺通气功能,经右心室穿刺检测各组小鼠肺动脉压,小鼠心脏称重检测右心指数,光学显微镜观察肺实质结构破坏情况和肺血管重构情况。免疫荧光检测内质网标志蛋白钙连蛋白,利用TUNEL标记法检测小鼠肺组织细胞凋亡比例,western-blot方法检测内质网应激标志蛋白BIP蛋白水平,Western-blot和RealTime-PCR方法分别检测CHOP、Bcl-2、Bim、Puma、DR5基因蛋白质和mRNA表达水平,western-blot方法及免疫荧光方法分别检测caspase8和caspase9蛋白质水平、caspase8和caspase9活性。结果:1.小鼠肺通气功能结果:吸烟4月组较4月对照组吸气峰流速(PIF)、呼气峰流速(PEF)、分钟通气量(MV)显著下降(PIF2.39±0.16(ML/S)VS 4.06±0.35(ML/S),PEF4.08±0.28(ML/S)VS6.55±0.52(ML/S),MV121.5±3.27(ML/S)173.78±7.8(ML/S),均P<0.05);吸烟4月干预组较吸烟4月组好转(PIF3.51±0.08(ML/S)VS 2.39±0.16(ML/S),PEF5.54±0.12(ML/S)VS4.08±0.28(ML/S),MV148.94±4.77(ML/S)121.5±3.27(ML/S),均P<0.05);吸烟6月组较6月对照组显著下降(PIF2.08±0.09(ML/S)VS4.22±0.56(ML/S),PEF6.54±0.58(ML/S)VS3.51±0.48(ML/S),MV174.23±3.29(ML/S)VS103.03±15.02(ML/S));吸烟6月组较吸烟4月组下降(PIF2.08±0.09(ML/S)VS 2.39±0.16(ML/S),PEF3.51±0.48(ML/S)VS4.08±0.28(ML/S),MV103.03±15.02(ML/S)121.5±3.27(ML/S),均P<0.05);吸烟6月PBA晚干预组较吸烟6月PBA早干预组下降(PIF3.11±0.08(ML/S)VS3.84±0.12(ML/S),PEF5.08±0.07(ML/S)VS6.06±0.06(ML/S),MV136.77±7.04(ML/S)VS159.35±7.15(ML/S),均P<0.05);吸烟6月干预组较吸烟6月组好转,P<0.05。2.各组小鼠平均肺动脉压及右心指数检测:4月对照组与6月对照组结果无明显差异;吸烟4月组较吸烟4月PBA干预组升高;吸烟6月组较6月对照组、吸烟6月PBA晚干预组、吸烟6月PBA早干预组升高;吸烟6月PBA晚干预组较吸烟6月PBA早干预组升高;吸烟6月组高于吸烟4月组(均P<0.05)。3.各组小鼠肺组织和肺血管病理形态学:吸烟4月组小鼠支气管杯状细胞的完整性差,基底膜平滑肌有不均匀性增厚或断裂情况,支气管肺内可见炎症细胞浸润,部分肺泡可见断裂。吸烟4月干预组上述情况较4月对照组明显,但较吸烟4月组程度减轻;吸烟6月组较吸烟4月组杯状细胞完整性差、基底膜平滑肌增厚和断裂、肺内炎症细胞浸润、肺泡断裂情况明显,且部分肺泡有融合、肺大疱形成,肺动脉管壁较吸烟4月组和对照组明显增厚;吸烟6月干预组同样可见此改变,但程度较吸烟6月组减轻。其中,吸烟6月PBA晚干预组较吸烟6月PBA早干预组上述改变明显。4.小鼠钙连蛋白表达水平及肺结构细胞凋亡检测结果:吸烟4月组高于4月对照组、吸烟4月PBA干预组,吸烟4月PBA干预组高于4月对照组,均P<0.05;吸烟6月组高于吸烟6月PBA晚干预组、吸烟6月PBA早干预组、6月对照组,均P<0.05;吸烟6月PBA晚干预组高于吸烟6月PBA早干预组,P<0.05;吸烟6月组高于吸烟4月组,P<0.05。5.各组小鼠内质网应激标志蛋白BIP蛋白表达水平检测结果:吸烟4月组BIP蛋白表达水平较4月对照组、吸烟4月PBA干预组降低,吸烟4月PBA干预组BIP蛋白表达水平低于4月对照组;吸烟6月组BIP蛋白表达水平较6月对照组、吸烟6月PBA晚干预组、吸烟6月PBA早干预组降低;吸烟6月PBA晚干预组较吸烟6月PBA早干预组降低;吸烟6月组低于吸烟4月组(均P<0.05)。6.各组小鼠CHOP、Bcl-2、Bim、Puma、DR5基因蛋白质和mRNA表达水平、caspase8、caspase9蛋白质水平和活性检测结果:吸烟4月组高于4月对照组、吸烟4月PBA干预组,吸烟4月PBA干预组高于4月对照组,均P<0.05;吸烟6月组高于吸烟6月PBA晚干预组、吸烟6月PBA早干预组、6月对照组,均P<0.05;吸烟6月PBA晚干预组高于吸烟6月PBA早干预组,P<0.05;吸烟6月组高于吸烟4月组,P<0.05。结论:1.内质网应激CHOP信号通路可能通过Bcl-2和DR5信号通路诱导小鼠肺结构细胞发生内质网应激诱导性凋亡促进吸烟相关性COPD及肺动脉高压的发生发展;2.PBA可能通过抑制内质网应激CHOP信号通路减轻吸烟相关性COPD及肺动脉高压小鼠肺结构破坏程度和肺通气功能,改善肺血管重塑,降低肺动脉压力。PBA在吸烟相关性COPD及肺动脉高压小鼠发病过程中起治疗作用。