【摘 要】
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目的:探讨磷脂结合蛋白Annexin A6（ANXA6）在人类乳腺癌旁组织和癌组织中的表达,及其与患者临床病理特征的相关性,检测ANXA6在人类乳腺癌细胞中的表达,研究其对人类乳腺癌细胞生长、转录和蛋白组学的影响。方法:1.选取自2006年11月—2010年12月上海市普陀区人民医院确诊的乳腺癌患者标本,共55例,经石蜡包埋标本后,以免疫组织化学方法检测ANXA6在癌旁组织和癌组织中的表达,利用W
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目的:探讨磷脂结合蛋白Annexin A6（ANXA6）在人类乳腺癌旁组织和癌组织中的表达,及其与患者临床病理特征的相关性,检测ANXA6在人类乳腺癌细胞中的表达,研究其对人类乳腺癌细胞生长、转录和蛋白组学的影响。方法:1.选取自2006年11月—2010年12月上海市普陀区人民医院确诊的乳腺癌患者标本,共55例,经石蜡包埋标本后,以免疫组织化学方法检测ANXA6在癌旁组织和癌组织中的表达,利用Western Blotting和RT-PCR技术分别验证其在癌旁组织与癌组织中的表达,并分析其与临床病理特征的相关性。2.以rLV-h ANXA6-Zs Green-Puro慢病毒和rLV-Zs Green-Puro对照慢病毒分别转染人乳腺癌细胞MDA-MB-231,利用RT-PCR技术和Western Blotting分别检测两组中ANXA6的表达。以CCK-8检测两组细胞的增殖情况,分别对两组细胞进行集落形成能力的检测。对两组细胞分别提取总RNA和蛋白,进行转录学和蛋白组学测序,分析ANXA6对人类乳腺癌细胞MDA-MB-231的影响。结果:1.55例人类乳腺癌标本中,ANXA6在癌旁组织中阳性表达为52.7%（29/55）,在癌组织中阳性表达为96.3%（53/55）,两者差异具有统计学意义（P＜0.05）;自噬相关蛋白TFEB、P62、LC3B及ANXA6在癌组织中的表达均高于癌旁组织,差异具有统计学意义（P＜0.05）,癌组织中ANXA6蛋白的表达与TFEB表达、LC3B表达相关（P＜0.05）,而与P62表达不相关（P＞0.05）。癌组织中ANXA6的表达阳性率与PR、临床病理分期和肿瘤大小的表达有关（P＜0.05）;与组织学分级、5年生存率、有无淋巴结转移、年龄、HER-2表达、ER表达无关（P＞0.05）。ANXA6在癌组织中的表达上调率与有无淋巴结转移、肿瘤大小、组织学分级、临床病理分期、HER-2表达、PR表达、TFEB表达、年龄、5年生存率相关（P＜0.05）,而与P62、LC3B、ER表达不相关（P＞0.05）。2.CCK-8检测人类乳腺癌细胞MDA-MB-231体外增殖能力,与rLV组相比,rLV-ANXA6组人类乳腺癌细胞MDA-MB-231第1-4天的细胞增殖能力均增强,差异均具有统计学意义（P＜0.05）。3.与rLV组相比,rLV-ANXA6组人类乳腺癌细胞MDA-MB-231在300个细胞/孔（11.11%±0.69%VS 41.78%±4.48%）、500个细胞/孔（10%±1.31%VS 32.93%±3.56%）、600个细胞/孔（13.39%±1.46%VS 53.56%±4.02%）三组中,集落形成能力均增强,每组差异具有统计学意义（P＜0.05）。4.转录组学测序上调基因212个,包括:RGCC、VPS13B-DT、SLC29A4、TMEM91、CRYM、DMD、H2AC19、ZNF483等;下调基因351个,包括:ADGRF4、BHLHB9、SMIM31、CD33、ZNF385B、SRSF1、MUSK、SPTB等;涉及通路包括趋化因子信号通路、病毒蛋白和细胞因子的相互作用、PI3K Akt信号通路、细胞因子受体相互作用等。5.蛋白组学测序上调蛋白160个,包括:ANXA6、STK10、TRIP6、VARS1、SIRT1、AGO2、DCTN6、ABHD11等;下调蛋白157个,包括:MAP1LC3A、AIFM1、GPRC5A、GNA11、TRIP13、DDX5、KRR1等;涉及通路包括:烟酸和烟酰胺代谢、细胞色素P450对外源性物质的代谢、GABA能突触、化学致癌等。结论:本研究提示在人类乳腺癌组织中ANXA6呈现高表达,癌组织中ANXA6的表达阳性率与临床病理分期、肿瘤大小及自噬相关蛋白等有关,其表达上调率还与5年生存率有关,据此推测ANXA6可能参与乳腺癌的发生和发展,其在癌组织中表达阳性率结合其表达上调率可能为预测患者预后提供一定理论依据。体外细胞实验证实ANXA6基因促进MDA-MB-231乳腺癌细胞的增殖和集落形成能力,ANXA6改变了人乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞转录组学和蛋白组学的表达,其作用可能与自噬诱导细胞凋亡有关,进一步提示ANXA6可能参与乳腺癌的发生和发展。对ANXA6影响乳腺癌机制的进一步研究可能为乳腺癌的诊疗寻找到新的靶点。
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