【摘 要】
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脓毒症相关脑病（SAE）以脓毒症继发的脑损伤和弥漫性脑功能障碍为特征,是危重患者的常见并发症,目前仍缺少有效的治疗方法及干预措施。大脑海马中的小胶质细胞过度活化所引起的神经炎性反应是长期神经功能紊乱的重要原因。肠道微生物群及其代谢产物被认为是神经疾病发生发展过程中的关键介质。短链脂肪酸（SCFAs）是肠道菌群最重要的代谢物之一,可以通过血脑屏障（BBB）改善脑损伤。近年来,人们越来越认识到微生物群
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脓毒症相关脑病（SAE）以脓毒症继发的脑损伤和弥漫性脑功能障碍为特征,是危重患者的常见并发症,目前仍缺少有效的治疗方法及干预措施。大脑海马中的小胶质细胞过度活化所引起的神经炎性反应是长期神经功能紊乱的重要原因。肠道微生物群及其代谢产物被认为是神经疾病发生发展过程中的关键介质。短链脂肪酸（SCFAs）是肠道菌群最重要的代谢物之一,可以通过血脑屏障（BBB）改善脑损伤。近年来,人们越来越认识到微生物群-肠-脑轴的重要性。在本研究中,我们旨在研究肠道菌群介导的神经炎症在脓毒症相关性脑损伤中的作用,并探讨其代谢物的作用机制,为SAE的治疗与预防策略提供理论基础。目的:观察不同小鼠对脓毒症的不同敏感性,证实脓毒症小鼠的肠道和大脑存在紧密联系,寻找轻症和重症脓毒症小鼠粪便中菌群及代谢物的差异,证实微生物群代谢产物可以改善脓毒症小鼠海马体内的氧化应激反应,并探究其具体作用机制。方法:（1）通过盲肠结扎穿刺法（CLP）建立小鼠脓毒症相关脑损伤模型。根据小鼠死亡率及对应的死亡时间,将小鼠分为重症SAE（SSAE）组及轻症SAE（LSAE）组,通过神经行为学评分、H＆E染色和蛋白印迹分析检测分组的科学性。（2）通过菌群移植实验（FMT）来验证肠道菌群的功能。用H＆E染色和蛋白印迹分析的方法检测脑组织病理改变程度及海马体内氧化应激相关蛋白的表达情况。（3）对两组小鼠的术前粪便进行16S r RNA gene和靶向短链脂肪酸测序,筛选出差异最大的代谢产物丁酸。（4）动物实验中丁酸钠连续灌胃7天后建立脓毒症小鼠模型。通过水迷宫实验评估动物学习记忆能力的改变。通过H＆E法、酶联免疫吸附法、免疫荧光法和蛋白印迹分析法,检测CLP或丁酸钠干预后不同时间点海马体内氧化应激相关产物和神经营养因子的表达情况。（5）细胞实验中培养原代小胶质细胞,给予脂多糖（LPS）、丁酸钠、Nrf2抑制剂ML385或G蛋白偶联受体抑制剂PTX干预,观察干预后原代小胶质细胞中氧化应激相关蛋白、GPR109A受体、Nrf2/HO-1信号通路的表达情况。结果:（1）与LSAE组小鼠相比,SSAE组小鼠的神经行为学评分显著下降,脑组织病理学改变明显,氧化应激相关蛋白i-NOS、COX-2表达升高,神经营养因子BDNF表达减少。（2）FMT实验表明与移植LSAE组小鼠粪便的无菌小鼠相比,移植SSAE组小鼠粪便的无菌小鼠脑组织病理结构改变更显著,氧化应激相关蛋白i-NOS、COX-2表达升高,神经营养因子BDNF表达减少。（3）16S r RNA gene和靶向短链脂肪酸测序结果显示,LSAE组小鼠和SSAE组小鼠的肠道菌群有着相似的微生物种类,但每种微生物所占比例是不同的;与LSAE组相比,SSAE组小鼠Dubosiella菌较少,同时产生更低水平的丁酸;db-RDA分析表明SCFAs与LSAE组小鼠关系更密切。（4）体内实验表明,与脓毒症组相比,丁酸钠预治疗组小鼠死亡率下降;水迷宫实验中,丁酸钠预治疗组逃逸潜伏期更短,穿梭平台次数更多;丁酸钠预治疗组改善了脓毒症组小鼠大脑海马内的神经元变性。（5）脓毒症组海马体内小胶质细胞激活,小胶质细胞标记蛋白IBA-1与氧化应激相关蛋白i-NOS、COX-2蛋白共定位;CLP术后1、3天,i-NOS、COX-2蛋白表达升高,ROS、MDA、PGE2含量增多;BDNF表达降低,SOD含量减少。丁酸钠预治疗组小鼠小胶质细胞激活被抑制,上述变化趋势逆转。（6）体外实验发现,丁酸钠可降低LPS刺激下原代小胶质细胞氧化应激产物的高表达,并激活GPR109A/Nrf2/HO-1信号通路,上述作用被GPR109A抑制剂和Nrf2抑制剂阻断。结论:我们的研究结果表明肠道菌群在脓毒症相关脑损伤的易感性中起着关键作用。微生物代谢产物丁酸可能在脓毒症发生发展过程中具有神经保护作用,其机制是通过激活海马体内小胶质细胞的GPR109A/Nrf2/HO-1信号通路,减少大脑内的氧化应激损伤,改善远期神经功能障碍。
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