【摘 要】
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铁死亡是一种新型的非凋亡细胞死亡方式,在肿瘤治疗中发挥着重要的作用。在基于纳米药物诱导肿瘤细胞铁死亡的策略中,利用铁离子通过芬顿反应催化内源性过氧化氢(H2O2)转化为高毒性的羟基自由基(·OH),进而启动脂质过氧化以引发铁死亡的方法是近年来的研究热点。然而,肿瘤细胞内低水平的H2O2及其内在抗氧化系统对ROS的清除严重限制了芬顿反应介导铁死亡的功效。针对此问题,本论文设计合成了一种基于肉桂醛的聚
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铁死亡是一种新型的非凋亡细胞死亡方式,在肿瘤治疗中发挥着重要的作用。在基于纳米药物诱导肿瘤细胞铁死亡的策略中,利用铁离子通过芬顿反应催化内源性过氧化氢(H2O2)转化为高毒性的羟基自由基(·OH),进而启动脂质过氧化以引发铁死亡的方法是近年来的研究热点。然而,肿瘤细胞内低水平的H2O2及其内在抗氧化系统对ROS的清除严重限制了芬顿反应介导铁死亡的功效。针对此问题,本论文设计合成了一种基于肉桂醛的聚硫代缩醛,并对其侧基修饰氨基二茂铁与氨基聚乙二醇单甲醚得到两亲性聚合物。进一步构建的聚合物纳米颗粒可通过响应肿瘤细胞内的活性氧(ROS)而降解释放肉桂醛,肉桂醛可通过消耗谷胱甘肽(GSH)扰乱胞内氧化还原平衡而引起H2O2水平提升。二茂铁可高效催化H2O2转化为·OH,导致聚合物的加速降解与肉桂醛的进一步释放,通过“ROS响应—肉桂醛释放—ROS升高”的正反馈循环提升了芬顿反应效率,加剧了细胞的氧化损伤。此外,GSH消耗引起的谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)表达抑制与芬顿反应产生的·OH协同加剧了脂质过氧化,从而有效引发肿瘤细胞铁死亡。具体研究内容如下:一、以1,3-二巯基-2-丙醇与肉桂醛为单体,在酸催化条件下通过本体聚合得到聚硫代缩醛,并对其侧基修饰芬顿反应催化剂氨基二茂铁与亲水性氨基聚乙二醇单甲醚,最终获得了两亲性聚合物(TA-Fc-PEG)。在溶液水平,首先验证了聚合物在H2O2作用下的降解与肉桂醛释放。随后,通过纳米沉淀法将TA-Fc-PEG制备成为纳米颗粒(PTAF),并进一步研究了PTAF的活性氧响应性及其在H2O2作用下的肉桂醛释放行为;此外,通过研究纳米颗粒催化H2O2转化为·OH的效果,验证了PTAF的芬顿催化性能。二、在细胞实验中,验证了PTAF可通过消耗小鼠乳腺癌细胞(4T1)内的GSH引起H2O2水平提升,并通过催化芬顿反应高效产生·OH。芬顿反应产生的·OH与GPX4表达抑制能够协同加剧胞内的脂质过氧化进程,从而有效诱导4T1细胞铁死亡。三、在动物水平实验中,验证了PTAF在4T1荷瘤小鼠模型中能够有效诱导肿瘤细胞铁死亡,从而展现出了良好的肿瘤生长抑制能力。
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