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目的:microRNA对mRNA进行转录后调控参与大量的生物学功能。microRNA的出现为恶性疾病致病机理的研究提供了一个新的视角,microRNA在染色体上多数位于癌症相关区域而且与癌症的形成有关。microRNA通过种子序列与mRNA的3’UTR区域结合对mRNA进行调控,导致mRNA降解或者在蛋白质水平上抑制翻译。位于microRNA序列和mRNA结合区域上的单核苷酸多态(SNP)会影响microRNA与靶基因的结合,并且与疾病的易感性有关。传统的研究复杂疾病致病机理的方法大多是通过与疾病关联的SNP寻找疾病相关基因,结合SNP有关microRNA与疾病关联的研究仍然缺乏。本课题的研究重点是利用疾病相关的SNP寻找与疾病相关的microRNA和基因,从新的视角解释复杂疾病的发病机理。
方法:本文根据microRNA及其调控的基因在染色体上的位置,定义7个相关区域,研究7个区域上的SNP分布情况。然后对分布于7个区域上的SNP进行7个优势比的pearson’s拟合优度检验,利用拟合优度检验的p值衡量SNP与疾病的关联程度。研究与疾病相关的SNP在7个相关区域上的分布,利用位置相关寻找与疾病关联的microRNA和靶基因。利用层次聚类挖掘疾病相关的microRNA-靶基因协同调控模块,解释这种调控模块参与复杂疾病的机制。
结果:研究SNP在7个相关区域的分布发现分布于靶基因相关区域的SNP平均密度高于microRNA.相关区域的平均密度9倍,与疾病相关的SNP分布密度最大的是位于靶基因的3’UTR区域。根据染色体上位置相关我们识别出与疾病关联的46个microRNAs,这些microRNAs主要位于6号染色体上。我们检测出6号染色体上的has-miR-219-1和has-miR-1236上游10kb区域内存在与疾病强关联的SNP,因此我们认为这两个miRNA可能与类风湿性关节炎有关,而且基于这种位置关联我们识别出的has-miR-146a已经有文献证实与类风湿性关节炎有关。我们根据与疾病相关的microRNA和靶基因挖掘出7个疾病相关的microRNA-mRNA功能模块,其中存在参与免疫系统功能和通路的因子。