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背景:近年来,治疗强直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis,AS)的肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂,尤其是这些药物的生物类似物不断问世,丰富了临床用药,同时对生物类似物疗效的科学评估也十分重要。研究表明血药浓度和抗药抗体可对TNF拮抗剂的临床疗效产生影响,血药浓度水平低或抗药抗体的产生是治疗无反应或临床疗效较差的重要原因。此外,判定TNF拮抗剂治疗是否有效至少需要3个月的足量治疗,如能在用药前预测患者用药3个月的疗效,则能更为科学合理地为患者制定治疗方案。但是,TNF拮抗剂生物类似物的有效血药浓度特别是抗药抗体的产生规律以及对其临床疗效的预测少有文献报道,而这些问题的研究结论有利于优化生物类似物的临床应用,对指导医生的临床工作具有一定意义。益赛普(重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白,三生国健药业上海股份有限公司)作为依那西普的生物类似物,与依那西普相比在药代动力学和药效学特性、免疫原性、疗效和安全性方面没有显著的差异,在中国应用于AS患者的治疗,并且其疗效得到了广泛认可。然而,益赛普的有效血药浓度,患者血清中抗益赛普抗体的产生是否会对临床疗效产生影响,以及对益赛普疗效的预测等问题并无研究报道。因此本研究选择益赛普作为生物类似物的一个代表药物进行研究。目的:1、探究益赛普治疗活动性强直性脊柱炎患者的有效血药浓度;2、探究抗益赛普抗体的产生规律及其对益赛普血药浓度和临床疗效的影响;3、探究炎性细胞因子与强直性脊柱炎患者疾病活动度的相关性以及患者基线期指标对益赛普治疗12周疗效的预测作用。为临床预估疗效、调整用药方案提供参考依据,实现针对不同患者个体的精准治疗。方法:选取接受益赛普注射治疗的强直性脊柱炎患者60名,患者均根据1984年修订的纽约强直性脊柱炎诊断标准确诊。另选取21名健康体检者为健康对照组。分别采集AS患者基线期以及治疗第4周、第12周和第24周的血清标本和临床资料。益赛普的血药浓度和抗药抗体采用酶联免疫吸附实验(ELISA)法测量,血清白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-17A和TNF-α的浓度采用流式液相多重蛋白定量(CBA)技术测定。比较基线期AS患者与健康对照组之间炎性细胞因子水平的差异,并分析炎性细胞因子水平与疾病活动度的相关性。检测用药第4周、12周和24周患者益赛普血药浓度和抗益赛普抗体水平,并观察其随用药时间的变化规律。观察益赛普血药浓度与指标改善量之间的关系。根据患者是否处于高活动性疾病(ASDAS-CRP是否≥2.1),分别将各时间点的患者分为两组,探讨不同疾病活动度患者之间益赛普血药浓度的差异,应用受试者工作特征曲线(ROC)计算各时间点达到ASDAS-CRP<2.1时,患者益赛普有效血药浓度的临界值,并比较达到和未达到有效血药浓度的两组患者之间各项指标的差异。再将各时间点的患者根据抗益赛普抗体是否阳性分为两组,比较益赛普血药浓度、TNF-α水平以及ASAS 20缓解率在两组患者之间的差异。在治疗12周,根据患者是否达到ASAS 40缓解将患者分为两组,达到ASAS40及以上缓解的患者为good responder组,未达到ASAS 40缓解者为non/poor responder组,并比较两组患者的基线期数据,采用二项Logistic回归模型分析患者基线期指标对疗效的预测作用,用ROC曲线分析基线期能够预测治疗12周疗效的指标临界值。根据患者基线期预测指标是否达到临界值再将患者分组,比较治疗12周时各组患者之间各项指标以及达到good responder的患者百分比的差异。结果:在基线期AS患者的炎性细胞因子浓度显著高于健康对照组,患者IL-1β、IL-6和TNF-α水平与疾病评分呈正相关。经过24周的益赛普注射治疗,患者的各项疾病评分和炎性细胞因子水平较基线期均可得到显著改善。益赛普注射治疗第4周即可使血药浓度从基线期的0μg/m L上升至2.24±1.32μg/m L。益赛普血药浓度与BASDAI、ASDAS-CRP和CRP的改善量呈正相关,益赛普血药浓度越高,指标的改善程度越大。与ASDAS-CRP≥2.1的患者相比,ASDAS-CRP<2.1的患者有较高的血药浓度。在各时间点达到ASDAS-CRP<2.1时,患者血清中益赛普有效血药浓度的临界值分别为:第4周2.32μg/m L、第12周2.12μg/m L、第24周2.36μg/m L。与低于有效血药浓度的患者相比,高于有效血药浓度的患者有较低的BASDAI评分和血清TNF-α水平。AS患者在不同的时间点开始出现抗益赛普抗体,且抗益赛普抗体阳性的患者存在抗体转阴的情况:第4周阳性人数为18人(中位数1.60 ng/m L,四分位数0.61-3.35);第12周阳性人数为19人(中位数1.34ng/m L,四分位数0.72-2.68);第24周阳性人数为13人(中位数2.24 ng/m L,四分位数0.96-3.25)。在本研究中,抗益赛普抗体平均持续时间为9.38周。抗益赛普抗体的出现并不影响患者的ASAS 20缓解率,但与抗益赛普抗体阳性的患者相比,抗体阴性的患者有较高的血药浓度和较低的TNF-α水平。在第12周共有21名患者(35.00%)未达到ASAS 40缓解,比较两组患者的基线期数据,发现good responder组患者的基线期IL-6水平和血沉显著低于non/poor responder组。应用ROC曲线分析患者基线期IL-6水平预测治疗12周疗效的临界值为9.05 pg/m L,基线期血沉预测治疗12周疗效的临界值为47.00mm/h。二项Logistic回归分析结果显示,基线期IL-6水平高和血沉快为疗效的不利因素,二者联合对临床疗效的预测作用更显著。即当患者基线期IL-6水平小于9.05 pg/m L且血沉小于47.00 mm/h时,应用益赛普治疗12周后即可能达到ASAS 40、ASAS部分缓解或ASAS 5/6缓解。此外,本研究发现基线期IL-6水平和血沉均低于上述临界值的患者在治疗12周时会有较低的疾病评分和较高的ASAS 40缓解率。结论:1、益赛普血药浓度与临床疗效密切相关,应用益赛普治疗应达到其有效血药浓度,达到该浓度即可取得临床疗效。在各时间点达到ASDAS-CRP<2.1时,患者血清中益赛普有效血药浓度的临界值分别为:第4周2.32μg/m L、第12周2.12μg/m L、第24周2.36μg/m L。2、与其他TNF拮抗剂的抗药抗体相比,抗益赛普抗体的产生率较低,持续时间较短,虽然能降低患者的血药浓度,但并不影响患者的ASAS 20缓解率。3、基线期IL-6水平和血沉可以联合作为预测益赛普治疗强直性脊柱炎患者12周疗效的指标。4、检测强直性脊柱炎患者基线期IL-6水平和血沉,并适时地进行益赛普血药浓度和抗药抗体的检测,能为临床预估疗效、调整用药方案提供参考依据,实现针对不同患者个体的精准治疗。