【摘 要】
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肝细胞癌是我国常见的恶性肿瘤之一,目前,在肝细胞癌（HCC）的治疗中,肿瘤区域的特异性靶向和可控性给药仍是一个难题。本论文介绍开发了一种由吲哚菁绿（ICG）和环糊精（CD）结合的超分子载体系统,并负载依托泊苷（EPS）作为模型化疗药物。在该体系中,ICG片段不仅可作为光敏剂用于光热治疗（PTT）,并且由于其在HCC组织中的特异性保留特性,可将ICG作为靶向部分。通过体外评估,ICG-CD@EPS显
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肝细胞癌是我国常见的恶性肿瘤之一,目前,在肝细胞癌（HCC）的治疗中,肿瘤区域的特异性靶向和可控性给药仍是一个难题。本论文介绍开发了一种由吲哚菁绿（ICG）和环糊精（CD）结合的超分子载体系统,并负载依托泊苷（EPS）作为模型化疗药物。在该体系中,ICG片段不仅可作为光敏剂用于光热治疗（PTT）,并且由于其在HCC组织中的特异性保留特性,可将ICG作为靶向部分。通过体外评估,ICG-CD@EPS显示出激光控制释放的特点,并验证了由于ICG增强了光热稳定性和细胞内化效率,对Hep G-2细胞具有优异的细胞毒性。给药后,由于ICG与CD的稳定连接,ICG可以将整个环糊精载体靶向到HCC组织,并保留在病变部位。在激光刺激下,ICG还可以促进EPS的释放,实现光热效应。因此,本论文通过将具有靶头和光热效应的特殊光敏剂ICG,以及具有特殊空腔包合不同客体的小分子化疗药物的环糊精,两者键接起来,包载了化疗药物依托泊苷,探索了一种新颖而特异的HCC靶向机制,为化疗与光热疗法协同治疗肝细胞癌提供了一种可行而有效的策略,且可以光控制给药的方式。本文的主要研究内容和结论如下:一、ICG-CD@EPS超分子载体在体内外的光热效果。在体外近红外（808nm,1.0W/cm~2）辐照5分钟后合成的ICG‐CD@EPS包合物表现出良好的光热效果。我们还研究了体外的光热循环效果,结果显示ICG在与环糊精超分子系统共价连接时具有更高的光热稳定性。在体内研究光热效果时我们将不同组药物经尾静脉注射在小鼠体内结果发现与空白组和CD组相比,ICG-CD@EPS组温度有大幅度的升高,最高可达53.5℃。二、超分子载体体外光控释药效果我们用动态水透析法研究了在不同处理条件下ICG‐CD的EPS累计释放量。我们判断释放行为是由光的照射来控制的。并且通过药物释放的一级动力学、higuchi数学模型拟合了释放曲线的表达参数,并比较出ICG-CD@EPS光控释放更符合一级动力学数学模型,得到了理论释放与实际释放值曲线。三、ICG-CD@EPS在原位肝癌小鼠体内的滞留我们用小动物活体成像系统检测ICG‐CD的在原位肝癌小鼠中的体内分布。数据表明了ICG-CD超分子载体优良的肝滞留效应。通过DAS软件处理的药代动力学参数我们发现在原位肝癌小鼠EPS在肝脏中的清除率是正常小鼠的2倍。我们还计算了肝部位的靶向效率（Te）,发现ICG-CD@EPS组的Te值远远高于其他两组,说明ICG-CD@EPS对肝脏的选择性最高。四、ICG-CD@EPS体外抗肿瘤活性的研究用MTT法检测细胞毒性试验中我们发现空白超分子体系ICG-CD是无毒的,而EPS及其CD包合物（CD@EPS和ICG‐CD@EPS）对Hep G-2细胞具有较强的抑制作用,且EPS呈剂量依赖性。此外,当细胞被激光照射时,ICG‐CD@EPS显示出最强的抑制作用。流式细胞术检测也得到了相同的结果。五、ICG-CD@EPS体内抗肿瘤活性的研究使用C57BL/6‐Igs2em1（CAG‐LSL‐Myc）Smoc小鼠评估EPS的体内抗肿瘤作用。我们发现所有接受PBS治疗的原位肝癌小鼠在治疗期间全部死亡,而EPS组、CD@EPS组和ICG‐CD@EPS组的存活率分别增加到50%、66%和80%。ICG‐CD@EPS+激光治疗小鼠提供了100%的存活率。并且用不同给药组的肝癌小鼠,肿瘤增殖受到抑制,当使用激光照射时,肿瘤几乎消失。我们通过H＆E、Ki67染色发现PBS组出现组织坏死,无完全静脉腔,具有高分化肝细胞癌特征。与其他治疗组相比,联合治疗表现出最小的Ki67阳性肝细胞核百分比。结论:1、我们所制备的超分子载体ICG-CD@EPS,具有良好的光热效果。2、ICG-CD@EPS超分子载体在体外的释药实验中,发现有光控制释放的效果。3、ICG-CD@EPS具有良好的体内滞留效果,并且靶向效果显著。4、ICG-CD@EPS光热疗-化疗联合治疗在体内外具有良好的抑制肝癌细胞的能力。并且可以有效提高小鼠体内的抗肿瘤活性。
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