【摘 要】
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背景:神经退行性疾病,如阿尔兹海默症,帕金森病,肌萎缩性脊髓侧索硬化症等极大的危害人的生命健康安全,及早发现可以及时进行预防和治疗,但是由于目前的检测手段有限,大多数的疾病均在发病时才被发现,导致错过最佳治疗时期。神经退行性疾病的成因尚不十分明确,但有经过研究发现,这些疾病通常会伴随着蛋白质的错误折叠而引起的蛋白聚集。只要检测到这些不正常的聚集,就可以在发生临床表现前采取措施,抑制疾病的进展。因此
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背景:神经退行性疾病,如阿尔兹海默症,帕金森病,肌萎缩性脊髓侧索硬化症等极大的危害人的生命健康安全,及早发现可以及时进行预防和治疗,但是由于目前的检测手段有限,大多数的疾病均在发病时才被发现,导致错过最佳治疗时期。神经退行性疾病的成因尚不十分明确,但有经过研究发现,这些疾病通常会伴随着蛋白质的错误折叠而引起的蛋白聚集。只要检测到这些不正常的聚集,就可以在发生临床表现前采取措施,抑制疾病的进展。因此,荧光分子在这个方面上的作用开始被人们关注。绿色荧光蛋白是在生物体内被第一次发现的有荧光效应的蛋白。改造绿色荧光蛋白,可以使它特异性的标记生物体内的某些物质。对它的生色骨架进行修饰产生各种特异性的荧光分子是目前较为流行的方法。目的:合成一种新的识别错误折叠蛋白的分子染料,帮助临床对蛋白质错误折叠引起的疾病进行早期的诊断预防。方法:1.化学方法合成绿色荧光蛋白的生色骨架。2.设计合适结构,对骨架的四周进行修饰。3.甘油溶解产物,测定合成分子的荧光性质,筛选合适的激发波长。4.通过离心和溶液稀释,得到蛋清蛋白的溶液,使用控制变量法,测量合适的蛋清蛋白浓度与加入的小分子浓度。5.10种小分子分别与蛋清蛋白混合加热,测量荧光吸收与强度变化,筛选合适的分子。6.质粒诱导大肠杆菌产生SOD1(V31A)蛋白,并提取纯化蛋白。7.利用蛋清蛋白与SOD1(V31A)蛋白的加热实验,筛选综合评定最好的产物分子。8.乳腺癌231细胞加药处理,人为诱导蛋白质组的错误折叠,分别加入筛选出的分子和市售的PROTEOSTAT Aggresome Detection Kit在活细胞与固定细胞的情况下,进行共聚焦拍照,观察结果。9.普通荧光显微镜进行成像,观察结果。结果:1.通过蛋清蛋白的加热离心实验和SOD1(V31A)的混合螯合剂的加热实验证明本实验的分子的确是与错误折叠的蛋白质结合的。2.在蛋清蛋白的加热实验中,本实验证明了以丙酸叔丁酯为取代的荧光物质80#分子具有较好的荧光强度和强度的倍数变化。3.在SOD1(V31A)蛋白的加热实验中,本研究发现以丙酸叔丁酯为取代的荧光物质80#分子有着最适宜的荧光效果。4.在加药处理的细胞中,我们观察到加入不同的药物,会引起不同的蛋白发生聚集,本实验设计合成的产物分子与这些蛋白结合并产生了荧光信号。5.本实验观察到我们合成的目标分子可以在同时在活细胞与固定细胞中成像,而市售的PROTEOSTAT Aggresome Detection Kit无法染活细胞。6.即使使用普通的荧光显微镜,也可以观察到明显的现象,本实验合成的分子对仪器无严格要求。结论:1.本实验合成的以丙酸叔丁酯为取代的荧光物质80#分子可以与错误折叠的蛋白结合,产生较强的荧光信号和信号变化。2.这个研究合成的分子可以直接在活细胞中进行成像,操作简便。3.本实验的产物对成像仪器要求不严格,普通的荧光显微镜就可以观察到较明显的现象。
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