线粒体功能的损伤与肺癌细胞上皮-间质转化的关系及其调控机理

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上皮-间质细胞转化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT)是上皮性质的细胞在特定信号刺激下转换为间质细胞的过程。EMT与诸多生理和病理现象密切相关,在胚胎发育、伤口愈合、器官纤维化和癌症的发生发展中起着重要作用。线粒体是细胞内重要的细胞器,主要参与调节细胞代谢的平衡,包括细胞内能量的生成、细胞内氧化还原状态、生成ROS(reactive oxygen species)及某些生物大分子等事件。哺乳动物细胞的线粒体拥有自己的基因组,能够编码13种蛋白质分子,主要构成电子传递链Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ复合体中的亚基和ATP合酶中的两个亚基。当细胞中线粒体发生功能缺失,细胞内代谢会发生重编程,影响到细胞的命运走向。线粒体功能损伤和癌症的发生发展密切关联,但目前对其相关的了解还很不够。TUFM是线粒体内蛋白合成的延伸因子,由细胞核基因编码,TUFM将酰胺-tRNA转移至线粒体核糖体的A位点,延伸肽链,合成蛋白质。本研究发现TUFM的表达量与细胞的上皮-间质性质有关,TUFM的敲减可诱导肺癌细胞发生EMT,增加肺癌细胞的迁移和侵袭能力。TUFM的敲减直接导致电子传递链中复合体相关蛋白如COX(cytochromec oxidase)含量的减少、线粒体氧化磷酸化的减弱和有氧糖酵解的增加。与此过程相一致,ATP的生成减少,ROS的生成增加。观察发现,上述细胞内氧化还原状态及能量的变化引起AMPK活化,导致GSK3β的磷酸化及失活,从而使β-catenin在细胞核内累积,促进EMT相关转录因子和分子标记物的变化。本研究揭示了细胞核基因编码蛋白分子TUFM能够通过直接影响线粒体功能和AMPK-GS K3β/β-catenin信号事件而调控肺癌细胞的EMT和浸润转移。
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