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背景:重性抑郁障碍（maj or depressive disorder,MDD）和双相障碍（bipolar disorder,BD）是两种主要的心境障碍（mood disorder）亚型,严重危害个人和社会健康与发展。针对其发病机制的研究是目前的研究热点。MDD与BD的诊断具有显著的临床症候群依赖性,其临床症候群之间的异同性（MDD:抑郁;BD:躁狂、抑郁）提示它们的发病机制之间具有共性和差异性。MDD、BD都表现有应激反应系统功能紊乱,下丘脑分泌的应激蛋白分子（神经肽）促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone,CRH）在心境障碍中扮演重要角色,调控CRH表达的蛋白质及其分子作用机制,例如性激素调控CRH表达的机制是我们组研究的重点。此外,近年来的临床研究发现和我们的前期研究提示,另一神经肽催产素（oxytocin,OXT）活性亢进可能是BD发病的关键特征性机制。我们将基于前期研究基础进一步揭示这些应激反应关键蛋白质分子在MDD、BD发病中的差异性表现及其表达调控机制。另一方面,为了阐明发生在蛋白质网络互作水平的疾病病理机制,我们将首次针对心境障碍患者脑组织进行蛋白质组学研究。因此,在本论文的第一章,基于前期工作基础,作者进一步研究了若干应激分子（蛋白质受体）,包括雌激素膜受体调控CRH表达的机制,以及CRH受体（corticotropin-releasing hormone receptor,CRHR1 and CRHR2）、OXT 受体（oxytocin receptor,OXTR）在 MDD、BD 患者的背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC）、前扣带回（anterior cingulate cortex,ACC）中 mRNA的表达及其与临床症状的关联。在本论文的第二章,作者针对MDD、BD患者和完好匹配的对照组的DLPFC、ACC样本分别进行了全蛋白质组学研究。旨在从分子到全蛋白质组表达水平探索MDD、BD的（差异性）神经生物学发病机制。材料与方法:（1）采用细胞药理学实验,在神经瘤母细胞系SK-N-SH细胞研究雌激素膜受体-PI3K-一氧化氮（nitric oxide,NO）信号通路、雌激素膜受体-PKC信号通路等对C RH分泌的调控机制。（2）采用实时荧光定量P C R技术检测MDD,BD患者DLPFC、ACC内CRHR1、CRHR2和OXTR的mRNA水平变化及其和临床精神病样症状、自杀的关联。（3）对液氮固定的MDD,BD患者DLPFC、ACC组织样本进行连续切片,采用琉堇染色定量分析切片中皮层组织内灰质和白质面积占整体组织面积的比例;采用串联质谱标签（Tandemn masstag,TMT）标记技术并通过高效液相色谱—串联质谱系统（LC-MS/MS）进行蛋白质组学实验,对个体样本的蛋白质组进行鉴定并且定量蛋白质分子表达水平。采用生物信息学分析进行差异性变化蛋白质的功能富集分析。采用免疫印迹实验（Western blot）对蛋白质组学分析中关键蛋白质分子的表达进行验证。结果:（1）1 nM雌二醇-牛血清白蛋白复合物（estradiol-bovine serum albumin,E2-BSA,注:仅仅和雌激素膜受体结合）在30min时显著刺激SK-N-SH细胞的NO（p=0.019）和CRH（p＜0.01）的分泌。E2-BSA/PI3K通路通过促进NO生成而促进CRH的释放;E2-BSA/PKC通路则可以不依赖于NO的生成而促进CRH释放。（2）BD患者的前额叶中OXTR-mRNA水平与对照组相比有升高趋势（DLPFC:p=0.10;ACC:p=0.056）,在男性 BD 患者表现更为明显（DLPFC:p＜0.01;ACC:p=0.069）,MDD 患者无此表现。MDD 患者 DLPFC 中CRHR2-mRNA水平较对照组有下降趋势（p=0.056）。MDD自杀死亡患者中CRHR2-mRNA 水平显著低于对照组（p=0.011）。BD 患者 OXTR-mRNA/CRHR2-mRNA比率在ACC中显著上升且在DLPFC中呈上升趋势（ACC:p=0.035;DLPFC:p=0.078）,尤其在男性 BD 患者中表现显著（ACC:p=0.043;DLPFC:p=0.007）。男性BD患者OXTR-mRNA/CRHR1-mRNA 比率在DLPFC中也显著高于男性对照组（p=0.040）,MDD患者无此表现。（3）在MDD、BD患者及其对照组的DLPFC和ACC中,白质、灰质分别占整个脑区面积百分比的比值平均数均为2.5,各组之间无明显差异（DLPFC:p=0.927;ACC:p=0.869）。此外,神经元的蛋白质标记物MAP2表达水平显著高于其他细胞类型的蛋白标记物。在MDD的DLPFC中,能量代谢功能簇（functional cluster）活性显著降低。在MDD的ACC中,免疫炎症反应、细胞骨架构建、细胞粘附进程和突触功能显著降低。在BD的DLPFC中细胞骨架构建、细胞粘附进程和神经元投射显著降低。在BD的ACC中,没有发现特定的功能簇变化。Western blot结果显示,与对照组相比,SUCLA2的表达量在MDD患者和对照组之间无显著差异。结论:（1）雌激素膜受体可以通过细胞内多条激酶通路而刺激CRH释放。（2）MDD及BD患者前额叶中OXTR-、CRHR1-、CRHR2-mRNA水平的差异性变化提示MDD和BD的差异性发病机制,并支持OXT系统活性亢进可能是BD的特征性标志。（3）MDD、BD患者的DLPFC与ACC蛋白质组学呈现了疾病之间,以及同一疾病的不同脑区之间的显著蛋白组学差异和若干相似性,进一步揭示了 MDD和BD发病机制的差异性。我们的研究为后续全面并深入解析心境障碍发病机制研究提供了重要证据。