【摘 要】
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目的:根据早发冠心病(premature coronary heart disease,PCHD)血瘀证患者外周血DNA羟甲基化(DNA hydroxymethylation)状态和全基因组芯片m RNA表达,筛选两者的差异基因并取交集,探索早发冠心病血瘀证易感基因及疾病发生发展的作用机制。方法:(1)根据早发冠心病诊断标准和中医辨证标准从422例样本中筛选出早发冠心病血瘀证患者20例、早发冠心病
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目的:根据早发冠心病(premature coronary heart disease,PCHD)血瘀证患者外周血DNA羟甲基化(DNA hydroxymethylation)状态和全基因组芯片m RNA表达,筛选两者的差异基因并取交集,探索早发冠心病血瘀证易感基因及疾病发生发展的作用机制。方法:(1)根据早发冠心病诊断标准和中医辨证标准从422例样本中筛选出早发冠心病血瘀证患者20例、早发冠心病非血瘀证患者20例、非早发冠心病血瘀证患者20例、健康人20例;从上述样本中每组选6例,每例取外周血3 m L,根据DNA羟甲基化免疫共沉淀芯片(h Me DIP-Chip)检测DNA羟甲基化状态,通过组间比较分析筛选出调控早发冠心病血瘀证的差异基因;(2)选取早发冠心病血瘀证组和健康对照组各6例,每例取外周血2 m L,根据全基因表达谱芯片检测基因组m RNA的表达,综合DNA羟甲基化和m RNA的表达水平取交集筛选出与早发冠心病血瘀证相关的差异基因,并进行GO功能和KEGG分析。结果:(1)hMe DIP-chip芯片结果显示:各组间比较差异羟甲基化基因共计4980个,主要分布在高Cp G密度启动子区,对比早发冠心病血瘀证组与健康对照组结果显示DNA羟甲基化修饰表达上调的基因224个、下调649个。(2)全基因表达谱芯片结果显示:与早发冠心病血瘀证相关的差异表达基因有405个,其中m RNA表达上调112个,下调293个。综合DNA羟甲基化和m RNA的表达水平取交集,两者存在共同差异基因11个,其中上调4个,下调7个。(3)经GO功能和KEGG分析,与这些差异基因相关的信号通路有20余条,如核苷酸剪切修复(Nucleotide excision repair)、内吞作用(Endocytosis)等。(4)早发冠心病血瘀证组富含亮氨酸重复序列免疫球蛋白样蛋白1(LRIG1)、β-2A微管蛋白基因(TUBB2A)DNA羟甲基化和m RNA表达程度均降低(P<0.05或P<0.01)。结论:(1)DNA羟甲基化差异基因表达下调的有694个、m RNA表达下调的有293个,两者存在相同的差异基因11个,其中7个低表达,说明这些共同差异基因的低表达可能是导致早发冠心病血瘀证发生发展的机制之一。(2)通过GO功能和KEGG分析,11个共同差异基因相关的相关通路有20余条,主要与血管内皮损伤、炎症、斑块及脂质代谢等有关,提示以上通路与早发冠心病血瘀证发生发展的机制相关联。(3)早发冠心病血瘀证组TUBB2A、LRIG1基因DNA羟甲基化和m RNA表达程度均降低(P<0.05或P<0.01),且与EGFR互作用,可能是由于TUBB2A、LRIG1被抑制或突变导致低表达,从而减弱了对EGFR的负向调节使其高表达,干扰了表皮生长因子信号正常传递,影响心肌和血管平滑肌细胞重构的信号转导,导致早发冠心病血瘀证的发生发展,故LRIG1、TUBB2A基因DNA羟甲基化调控其m RNA低表达可能是早发冠心病血瘀证发生发展的危险因素之一。
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