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背景及目的:近十年来,免疫治疗在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中取得了巨大进展。程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂虽已被批准为NSCLC患者标准治疗药物,但单药免疫治疗获益人群有限且疗效仍需进一步提高。免疫检测点抑制剂(ICIs)联合其他药物治疗是目前临床上的研究热点,如联合抗血管生成药物。大量基础研究和临床试验都为免疫联合抗血管治疗提供了支撑依据。在真实世界中,免疫联合抗血管治疗在NSCLC患者中的应用也较为常见,但是这部分患者的疗效和安全性如何还需要进一步探究。因此,本研究将以真实世界临床数据为基础,探讨ICIs联合抗血管生成药物在晚期NSCLC患者中的安全性和有效性,并通过多重免疫荧光染色对联合治疗获益患者的TME组分进行分析,以期为ICIs联合抗血管生成药物用于晚期NSCLC患者的治疗提供更多的证据。方法:回顾性收集武汉大学人民医院肿瘤中心2019年12月至2021年1月期间确诊的晚期NSCLC患者。将纳入研究的病例分为ICIs联合抗血管生成药物组(治疗组)和ICIs未联合抗血管生成药物组(对照组)两组。然后收集这些患者的临床资料和外周血指标数据,外周血相关指标主要有:中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、血小板/淋巴细胞比值(PLR)、白蛋白(ALB)和乳酸脱氢酶(LDH)。利用卡方检验比较治疗组和对照组的基线特征是否存在差异;利用Kaplan-Meier方法获取生存信息及生存曲线;利用Log-rank检验及Cox回归分析评估不同变量对ICIs联合抗血管生成药物治疗晚期NSCLC患者预后的影响;利用多重免疫荧光染色分析晚期NSCLC患者免疫联合抗血管生成治疗疗效与其TME的关系。结果:共有190例患者符合纳入标准,其中治疗组96例,对照组94例。治疗组和对照组患者基线特征比较无统计学差异。治疗组的客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为39.6%和82.3%,均高于对照组的25.5%和75.5%,但仅在ORR上具有统计学差异(P=0.039)。生存分析结果显示,治疗组中位无进展生存期(PFS)长于对照组(9.7 vs 8.6个月),但无明显统计学差异(P=0.101)。亚组分析发现,ICIs联合抗血管生成药物一线治疗晚期NSCLC可显著延长患者的PFS(12.0 vs 8.2个月,P=0.038),另外我们还发现在脑转移患者中治疗组PFS显著延长(9.6 vs 6.1个月,P=0.028),而在无脑转移患者中两组PFS无显著差异(9.7 vs 9.6个月,P=0.207)。对治疗组患者进行安全性分析发现,ICIs联合抗血管生成药物治疗晚期NSCLC患者最常见的不良反应为血小板减少(38.5%)和乏力(45.8%),恶心呕吐(6.2%)和免疫性肺炎(7.3%)相对少见。通过分析患者外周血指标动态变化与其临床预后之间的关系发现,治疗6周或12周后NLR下降的患者PFS更长(6w:10.8 vs 7.7个月,P=0.012;12w:12.0 vs 8.0个月,P=0.014),在PLR下降患者中我们也观察到了类似结果(6w:10.8 vs 7.7个月,P=0.019;12w:14.0 vs 8.3个月,P=0.013)。另外我们发现患者ALB(6w:8.0 vs 10.3个月,P=0.071;12w:10.3 vs 11.7个月,P=0.759)和LDH(6w:9.7 vs 9.6个月,P=0.937;12w:11.7 vs 9.7个月,P=0.127)指标的动态变化与PFS无相关性。通过对接受免疫联合抗血管生成治疗晚期NSCLC患者的病理切片进行多重免疫荧光染色发现,联合治疗有效患者的TME中PNAD、CD3、CD20、CD21以及CD23标记丰富,而这些指标在联合治疗无效患者的TME中标记稀少。另外,我们对患者TME中的肿瘤浸润淋巴细胞进行定量分析发现,相比于联合治疗无效的患者,治疗有效患者的TME中CD4、CD8以及TCF1标记丰富,计数平均值分别为481、365和622,而FOXP3标记稀少,计数平均值为129。结论:免疫联合抗血管生成治疗晚期NSCLC患者在真实世界中具有良好疗效以及安全性。ICIs与抗血管生成药物在一线治疗时联合可显著延长患者PFS,尤其是在脑转移患者中。免疫联合抗血管生成治疗后外周血指标NLR/PLR动态变化可作为晚期NSCLC患者的独立预后指标。此外,本研究还发现联合治疗获益人群TME中免疫效应细胞和正常血管内皮细胞丰富,而免疫抑制性细胞稀少,这为联合治疗目标人群的选择提供了依据。