背景及目的:近十年来,免疫治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中取得了巨大进展。程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂虽已被批准为NSCLC患者标准治疗药物,但单药免疫治疗获益人群有限且疗效仍需进一步提高。免疫检测点抑制剂（ICIs）联合其他药物治疗是目前临床上的研究热点,如联合抗血管生成药物。大量基础研究和临床试验都为免疫联合抗血管治疗提供了支撑依据。在真实世界中,免疫联合抗血管治疗在NSCLC患者中的应用也较为常见,但是这部分患者的疗效和安全性如何还需要进一步探究。因此,本研究将以真实世界临床数据为基础,探讨ICIs联合抗血管生成药物在晚期NSCLC患者中的安全性和有效性,并通过多重免疫荧光染色对联合治疗获益患者的TME组分进行分析,以期为ICIs联合抗血管生成药物用于晚期NSCLC患者的治疗提供更多的证据。方法:回顾性收集武汉大学人民医院肿瘤中心2019年12月至2021年1月期间确诊的晚期NSCLC患者。将纳入研究的病例分为ICIs联合抗血管生成药物组（治疗组）和ICIs未联合抗血管生成药物组（对照组）两组。然后收集这些患者的临床资料和外周血指标数据,外周血相关指标主要有:中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）、白蛋白（ALB）和乳酸脱氢酶（LDH）。利用卡方检验比较治疗组和对照组的基线特征是否存在差异;利用Kaplan-Meier方法获取生存信息及生存曲线;利用Log-rank检验及Cox回归分析评估不同变量对ICIs联合抗血管生成药物治疗晚期NSCLC患者预后的影响;利用多重免疫荧光染色分析晚期NSCLC患者免疫联合抗血管生成治疗疗效与其TME的关系。结果:共有190例患者符合纳入标准,其中治疗组96例,对照组94例。治疗组和对照组患者基线特征比较无统计学差异。治疗组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为39.6%和82.3%,均高于对照组的25.5%和75.5%,但仅在ORR上具有统计学差异（P=0.039）。生存分析结果显示,治疗组中位无进展生存期（PFS）长于对照组（9.7 vs 8.6个月）,但无明显统计学差异（P=0.101）。亚组分析发现,ICIs联合抗血管生成药物一线治疗晚期NSCLC可显著延长患者的PFS（12.0 vs 8.2个月,P=0.038）,另外我们还发现在脑转移患者中治疗组PFS显著延长（9.6 vs 6.1个月,P=0.028）,而在无脑转移患者中两组PFS无显著差异（9.7 vs 9.6个月,P=0.207）。对治疗组患者进行安全性分析发现,ICIs联合抗血管生成药物治疗晚期NSCLC患者最常见的不良反应为血小板减少（38.5%）和乏力（45.8%）,恶心呕吐（6.2%）和免疫性肺炎（7.3%）相对少见。通过分析患者外周血指标动态变化与其临床预后之间的关系发现,治疗6周或12周后NLR下降的患者PFS更长（6w:10.8 vs 7.7个月,P=0.012;12w:12.0 vs 8.0个月,P=0.014）,在PLR下降患者中我们也观察到了类似结果（6w:10.8 vs 7.7个月,P=0.019;12w:14.0 vs 8.3个月,P=0.013）。另外我们发现患者ALB（6w:8.0 vs 10.3个月,P=0.071;12w:10.3 vs 11.7个月,P=0.759）和LDH（6w:9.7 vs 9.6个月,P=0.937;12w:11.7 vs 9.7个月,P=0.127）指标的动态变化与PFS无相关性。通过对接受免疫联合抗血管生成治疗晚期NSCLC患者的病理切片进行多重免疫荧光染色发现,联合治疗有效患者的TME中PNAD、CD3、CD20、CD21以及CD23标记丰富,而这些指标在联合治疗无效患者的TME中标记稀少。另外,我们对患者TME中的肿瘤浸润淋巴细胞进行定量分析发现,相比于联合治疗无效的患者,治疗有效患者的TME中CD4、CD8以及TCF1标记丰富,计数平均值分别为481、365和622,而FOXP3标记稀少,计数平均值为129。结论:免疫联合抗血管生成治疗晚期NSCLC患者在真实世界中具有良好疗效以及安全性。ICIs与抗血管生成药物在一线治疗时联合可显著延长患者PFS,尤其是在脑转移患者中。免疫联合抗血管生成治疗后外周血指标NLR/PLR动态变化可作为晚期NSCLC患者的独立预后指标。此外,本研究还发现联合治疗获益人群TME中免疫效应细胞和正常血管内皮细胞丰富,而免疫抑制性细胞稀少,这为联合治疗目标人群的选择提供了依据。