肺癌转移相关分子事件及分子残留病灶预测疾病复发分析

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背景 手术是早中期肺癌的一个主要治疗方式,但相当一部分患者在根治性切除手术后仍面临疾病复发的问题,早中期肺癌术后肿瘤复发是影响其生存预后的重要因素,尤其是Ⅲ期患者术后5年复发率高达~60%。因此进一步探索肺癌转移的潜在相关分子事件以及精准预测肺癌术后复发风险是两个有待解决的重要临床问题。目的 1.通过肿瘤组织标本多点采样多组学等技术探索肺癌转移能力相关的基因组事件,包括瘤内异质性、染色体不稳定性(chromosomal instability,CIN)等。2.探索外周血循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)检测评估分子残留病灶(molecular residual disease,MRD),及其对肺癌术后复发监测的有效性及其潜在不足。方法 第一部分T4N0M0非小细胞肺癌多组学转化研究前瞻性收集8例肿瘤直径超过7cm而无淋巴结或远处器官转移的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),术中进行多点采样(3点采样,相互之间至少隔2cm),瘤旁以及外周血作为阴性对照,通过全外显子及转录组测序,分析与其转移能力相关的基因组分子事件。第二部分MRD术后监测前瞻性研究前瞻性入组261例Ⅰ-Ⅲ期经根治性切除后NSCLC患者,连续收集其动态术后外周血(至少每半年一次)进行高深度ctDNA-MRD检测,评估其对疾病复发的预测效能及术后辅助治疗的预测价值。结果 第一部分T4N0M0非小细胞肺癌多组学转化研究1、24个肿瘤样本中检出的35.2%单碱基变异和小片段插入/缺失突变以及91.1%的体细胞拷贝数变异属于亚克隆突变。2、T4N0M0肿瘤呈现出较低程度的全基因组复制、拷贝数变异、杂合性缺失、染色体倍性以及基因组不稳定性指数。第二部分前瞻性Ⅰ-Ⅲ期非小细胞肺癌术后MRD研究1、术后MRD阴性组与阳性组人群无疾病生存期具有显著差异(HR=0.02,95%CI:0.01-0.06,p<0.001);MRD对于疾病复发的阳性预测值达到97.5%,阴性预测价值达90.0%。2、共有55名患者接受术后辅助治疗;其中MRD阳性的患者接受辅助治疗预后更好(HR=0.37,95%CI:0.14-0.99,p=0.047);而MRD阴性人群,无论是否接受术后辅助治疗,其DFS无统计学差异(HR=1.93,95%CI:0.36-10.4,p=0.382)。结论 1、染色体不稳定性与肺癌转移能力相关,包括SCNA负荷、杂合性缺失、染色体倍性以及基因组不稳定性指数。2、术后通过外周血ctDNA检测评估MRD状态可有效监测非小细胞肺癌患者术后疾病复发情况。3、术后MRD状态或许可有效预测辅助治疗疗效,尤其针对MRD阴性患者,这有待进一步验证。
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